Patologia Arteriosa

PATOLOGIE ARTERIOSE: TRATTAMENTO CHIRURGICO/ENDOVASCOLARE DEGLI ANEURISMI DELL'AORTA ADDOMINALE:

DEFINIZIONE: l’aneurisma è una dilatazione permanente di un tratto arterioso; normalmente si considera aneurismatico un segmento arterioso quando il suo diametro raggiunge il doppio di quello considerato normale. Tale patologia può interessare tutte le arterie dell’organismo ma più frequentemente il distretto aortico, iliaco, femoro-popliteo e, a livello viscerale, le arterie splenica, renale e mesenterica superiore ed il tripode celiaco. Più raramente sono interessati i distretti carotideo e succlavio o qualsiasi altra arteria.

Nel caso di interessamento dell’aorta, si parla di aneurisma quando la dilatazione ha dimensioni superiori al 50% del diametro normale (corrispondente nel maschio adulto di 60 anni, a circa 2 cm e nella donna di stessa età a dimensioni lievemente inferiori).

FREQUENZA: il più frequente aneurisma è quello aortico o aorto-iliaco sottorenale (85%); meno frequentemente l’aneurisma può interessare anche l’origine delle arterie renali. Ne è colpito il 3-6% della popolazione generale dai 65 ai 74 anni e più frequentemente il sesso maschile. La frequenza è aumentata, principalmente per il miglioramento delle tecniche diagnostiche e per l’allungamento della vita media dell’individuo.

CAUSE: la causa più frequente dell’aneurisma dell’aorta addominale è l’aterosclerosi anche se possono esservi altre cause tra cui pregressi traumi ed infezioni.

EVOLUZIONE NATURALE DELLA MALATTIA: l’evoluzione naturale dell’aneurisma è il progressivo aumento del suo diametro, con conseguente incremento del rischio di rottura. Maggiori sono le dimensioni dell’aneurisma e più rapida la sua crescita, più alto è il rischio di rottura. La rottura di un aneurisma del tratto aorto-iliaco o dei vasi viscerali è un’evenienza drammatica che comporta la morte del paziente in elevata percentuale dei casi, anche se operati in urgenza.

Nella maggior parte dei casi all’interno dell’aneurisma possono formarsi trombi che si possono staccare ed essere trascinati dalla corrente sanguigna, andando ad occludere i vasi più piccoli (embolia) oppure questi stessi trombi possono organizzarsi provocando con il tempo l’ostruzione completa dell’aneurisma (trombosi); tali eventi si verificano piuttosto raramente negli aneurismi dell’aorta.

Complicanze meno frequenti sono la fistolizzazione (loro apertura) in visceri dell’apparato digerente (ad esempio intestino) o in altri vasi venosi (ad esempio la vena cava); tali complicanze sono gravate da elevata mortalità.

DIAGNOSI: la diagnosi è nel 75% dei casi casuale (visita, indagini ecografiche o radiologiche), può avvenire mediante visita medica (rilievo di massa pulsante) o mediante indagini diagnostiche eseguite anche per altri motivi (ad esempio ecografia, radiografia, TAC).

INDICAZIONI AL TRATTAMENTO: non sempre l’aneurisma deve essere corretto chirurgicamente. Il trattamento chirurgico/endovascolare rappresenta la strategia più efficace in quanto la terapia medica non è per lo più in grado di prevenire o limitare l’evoluzione della malattia e le eventuali complicanze della patologia alle quali abbiamo fatto prima menzione.?Il trattamento nella maggior parte dei casi ha lo scopo di prevenire la rottura. Tale pratica deve essere rivolta a quegli aneurismi che presentano maggior rischio di rottura, trombosi, embolizzazione, pur essendo necessario fare un bilancio del rapporto rischio/beneficio, considerando l’età e la previsione di vita, lo stato e la funzionalità di tutti gli organi ed apparati, con particolare attenzione a quelli renale, cardiaco, cerebrale e respiratorio.

Inoltre, il trattamento è sempre indicato qualora l’aneurisma causa sintomi (dolore addominale e/o lombare, segni di compressione delle strutture circostanti, embolia e/o trombosi).?In presenza di aneurisma rotto o in fase di imminente rottura l’intervento urgente è a maggior ragione indicato in maniera assoluta seppur gravato da rischi molto più alti rispetto al trattamento in elezione. Pertanto, la decisione se correggere o meno un aneurisma e con quale metodica avviene dopo la valutazione dei caratteri dell’aneurisma stesso e dello stato di salute generale del paziente. In definitiva per giungere alla decisione dell’intervento è necessaria una valutazione multidisciplinare che coinvolge non solo il chirurgo ma anche altre figure professionali.

Se alla fine dell’iter diagnostico non si ritiene il paziente suscettibile di trattamento e/o in caso di rifiuto del trattamento chirurgico da parte del paziente, è raccomandata comunque una sorveglianza dell’aneurisma stesso, stando bene attenti alla comparsa di eventuali sintomi che possono essere indice della sua evoluzione e comunque mediante indagini quale quella ecografica da eseguirsi a scadenze definite dallo specialista.

Nel caso di AAA, attualmente l’indicazione al trattamento in elezione si pone per aneurismi di diametro superiore ai 5,5 cm. Tuttavia l’intervento è indicato anche per aneurismi di diametro minore in particolari situazioni: rapido accrescimento, aspetti morfologici indicanti un rischio incrementato di rottura. Inoltre, il trattamento è sempre indicato qualora determini sintomatologia (dolore addominale e/o lombare, segni di compressione delle strutture circostanti, embolia e/o trombosi). In presenza di aneurisma rotto o in fase di rottura l’intervento urgente è a maggior ragione indicato in maniera assoluta se pur con rischi molto più alti che se eseguito in elezione.

TIPOLOGIE DI TRATTAMENTI: attualmente le possibilità di trattamento dell’aneurisma dell’aorta addominale, per cui esista l’indicazione al trattamento, sono rappresentate da:

a) intervento chirurgico tradizionale: attraverso l’incisione chirurgica dell’addome, si procede alla sostituzione dell’aorta aneurismatica con una protesi sintetica. Tale metodica rappresenta l’approccio più classico utilizzato da decenni per il trattamento di tale patologia che dà buoni risultati e del quale si conoscono validità e limiti nel tempo; tale procedura è gravata da complicanze che possono portare a morte il paziente, la cui incidenza si è attualmente ridotta al di sotto del 5%, ma che aumenta proporzionalmente con l’aumentare dei fattori di rischio (età avanzata, compromissione degli apparati cardiaco, respiratorio, cerebrale, renale). A seguito dell’intervento, anche in assenza di complicanze, il malato frequentemente necessita per l’intervento di trasfusioni e di ricovero post-operatorio in terapia intensiva

COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO TRADIZIONALE: l’intervento può comportare, anche se eseguito nel pieno rispetto e conoscenza delle strategie e tecniche chirurgiche più attuali e standardizzate, molteplici complicanze, distinguibili in precoci e tardive. Le principali delle quali sono, anche se non le uniche:

A) COMPLICANZE PRECOCI (INTRAOPERATORIE/POSTOPERATORIE IMMEDIATE) Emorragia durante l’intervento o subito dopo, che può essere più o meno grave, e che frequentemente comporta la necessità di emotrasfusione (con i rischi infettivi connessi) e di reintervento. Nei casi di emorragia grave immediata o nel precoce decorso post-operatoruio, le ripetute trasfusioni possono determinare danni polmonari e/o renali talora irreversibili. Improvvisi ed imprevedibili aritmie o arresti cardiocircolatori, talora tali da provocare la morte del paziente. Angina o infarto del miocardio che può essere anche mortale.?•?Complicanze gastrointestinali rappresentate da infarto intestinale che può rendere necessaria la resezione di un tratto più o meno esteso di intestino e/o la esecuzione di colostomia (ano artificiale) talvolta definitiva, da occlusione intestinale che può essere dovuta o a paralisi protratta dell’intestino o torsioni o briglie aderenziali che bloccano l’intestiono stesso. Le suddette complicanze in molti casi obbligano ad un intervento chirurgico.

Splenectomia (asportazione della milza) per il verificarsi di lesioni della milza.

Embolia o trombosi dell’albero arterioso periferico o della protesi. Tale complicanza può determinare quadri che vanno dalla ischemia intestinale alla ischemia di uno o entrambi gli arti inferiori; tali evenienze richiedono interventi aggiuntivi con lo scopo di ripristinare la circolazione agli organi colpiti o talora di asportare tali organi (resezione di tratti dell’intestino o amputazione di arto).

Deiscenze, sepsi e raccolte ematiche o linfatiche in sede di ferite chirurgiche che non sempre regrediscono con adeguato trattamento medico e/o chirurgico.?•?Insufficienza renale acuta (incidenza tra il 3 e il 12%) che può comportare la necessità di una dialisi transitoria o permanente.

ischemia cerebrale (ICTUS).

Complicanze respiratorie (atelettasia, polmonite, versamento pleurico) che possono richiedere tracheotomia e trattamenti medici intensivi.

Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

Colecistite acuta o pancreatite acuta.

MOF, coè una grave e talvolta mortale insufficienza multiorgano (fegato, rene, polmone...).

Rarissimamente paralisi degli arti inferiori e degli sfinteri anche permanenti (paraparesi o paraplegia), per la presenza di arterie midollari con anomalie anatomiche di origine e decorso.

Altra complicanza non mortale ma non rara, che può incidere sulla qualità di vita, è rappresentata dai disturbi della funzione sessuale (eiaculazione retrograda, impotenza erettile). Tale disturbo può essere permanente.

B) COMPLICANZE TARDIVE (ANCHE A DISTANZA DI ANNI)

Laparocele (ernia sulla cicatrice chirurgica) che può necessitare di intervento chirurgico.

Trombosi protesica, ovvero l’occlusione della protesi con improvviso arresto del flusso sanguigno a valle che può avere luogo anche a distanza di tempo (anche anni) e per la quale può rendersi necessaria anche l’amputazione o la effettuazione di interventi di by-pass.

Infezione protesica: tale evento è raro ma particolarmente grave specie nel distretto aorto/iliaco; si può manifestare a distanza di anni e può essere legato a infezioni anche banali e contratte successivamente rispetto all’intervento chirurgico quali talune dell’apparato respiratorio, urinario, o del cavo orale. Tale evenienza frequentemente comporta un altro intervento chirurgico di sostituzione della

protesi con materiale sintetico analogo o con materiale biologico (tessuti autologhi od omologhi, vene o arterie). Talvolta possono formarsi delle fistole ovvero delle comunicazioni tra protesi e strutture circostanti (duodeno, vena cava ecc....) con gravi emorragie che necessitano di intervento chirurgico immediato o stati infettivi anche mortali.

Pseudoaneurismi: dilatazioni dell’aorta o di altre arterie sulle quali è stata suturata (cucita) la protesi o distacco della protesi dalle arterie su cui è stata suturata. In tali situazioni può essere necessaria la sostituzione di parte o tutta la protesi precedentemente impiantata con altro materiale sintetico analogo o, ad esempio, con tessuti autologhi (vene).

Durante l’intervento si potrebbe rendere necessario e non rinviabile il trattamento di altre patologie concomitanti il cui riscontro può verificarsi anche al momento dell’esecuzione dello stesso (ad esempio neoplasie del tratto gastrointestinale, urogenitale, calcolosi della colecisti, ernie, stenosi di arterie viscerali); inoltre durante l’intervento possono verificarsi situazioni che possono condurre a variazioni della tecnica operatoria proposta.

Si ribadisce che quanto esposto emerge dallo stato attuale dell’arte e pertanto possono verificarsi altri eventi attualmente non descritti.

DOPO L’INTERVENTOE’ fondamentale che il paziente esegua la terapia consigliata, che non è rappresentata solo dall’utilizzo dei farmaci prescritti ma anche da un adeguato stile di vita tenendo presente che, se si tratta di patologia aterosclerotica, questa interessa tutti i distretti vascolari (cuore, cervello, reni, arti) ed ha alta potenzialità evolutiva, per cui necessita di controlli periodici.- È opportuno che il paziente esegua nel tempo periodici controlli dell’intervento, secondo modalità e frequenza indicata dallo specialista.- Il paziente può condurre una vita normale sia lavorativa, sia di relazioni sociali che di attività fisica compatibilmente con l’età e le eventuali malattie associate.

b) trattamento endovascolare: avviene attraverso il posizionamento, sotto controllo di apparecchiature radiologiche, di una endoprotesi all’interno dell’aorta che viene introdotta attraverso le arterie femorali o le arterie iliache, mediante piccoli tagli all’inguine o sulla parte bassa dell’addome. Raramente a seguito dell’intervento possono essere necessarie trasfusioni e/o ricovero in terapia intensiva.

Il trattamento endovascolare è sicuramente meno traumatizzante per il paziente della chirurgia tradizionale e risulta vantaggioso, in quanto riduce la severità dell’intervento chirurgico ed i rischi connessi con l’apertura dell’addome e favorisce una più rapida degenza. ma non può essere sempre eseguito perché richiede alcune caratteristiche di forma dell’aneurisma e dei vasi vicini sui cui la protesi deve essere ancorata o fissata e dei vasi utilizzati per introdurre la protesi.

Tale trattamento è gravato da una mortalità inferiore a quella del trattamento in chirurgia aperta, anche se questa non è stata ancora esattamente quantificata, ma aumenta proporzionalmente con l’aumentare dei fattori di rischio (età avanzata, compromissione degli apparati cardiaco, respiratorio, cerebrale, renale).

Essendo un trattamento di più recente utilizzo, non si conoscono con certezza le sue complicanze oltre i cinque anni dall’intervento, pur non significando ciò necessariamente una evoluzione sfavorevole.

COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO ENDOVASCOLARE: l’intervento può comportare, anche se eseguito nel pieno rispetto e conoscenza delle strategie e tecniche chirurgiche più attuali e standardizzate, molteplici complicanze, distinguibili in precoci e tardive. Le principali delle quali sono, anche se non le uniche:

A) COMPLICANZE PRECOCI (DURANTE O SUBITO DOPO LA PROCEDURA)- impossibilità di completare la procedura per vari motivi: a) impossibilità di procedere con lo strumento che introduce la protesi fino alla zona ove la stessa deve essere posizionata (per calcificazioni o tortuosità delle arterie di accesso, rottura delle arterie di accesso o della stessa aorta, ecc.); b) dislocazione della protesi che si trova ad essere posizionata in posizione diversa da quella necessaria (protesi dislocata all’interno dell sacca aneurismatica o che occlude importanti arterie, etc.); c) distacco di trombi con eventuali embolie. In tutti questi casi, ove non sia possibile procedere alla correzione di tali complicanze con metodiche endoluminali si deve procedere alla immediata effettuazione dell’intervento chirurgico tradizionale ed alla riparazione delle conseguenti complicazioni; - non completo contatto dell’endoprotesi nei tratti di arteria sana sui quali l’endoprotesi è fissata con conseguente passaggio di sangue nella sacca aneurismatica che tenderà nel tempo ad ingrossarsi (endoleak); tale evenienza può essere corretta immediatamente o può rendere necessaria l’osservazione nel tempo.?- rifornimento della sacca aneurismatica da parte di alcune arterie che originano dalla stessa e che comunque il più delle volte tendono a chiudersi con il tempo.?- tossicità o reazioni allergiche impreviste al mezzo di contrasto utilizzato per la procedura endoluminale, che possono determinare conseguenti danni alla funzione del rene o reazioni allergiche di varia gravità fino al rarissimo schock anafilattico che può comportare la morte;?- rarissimamente sono stati descritti episodi di paralisi degli arti inferiori e degli sfinteri anale e vescicale (paraparesi o paraplegia), che possono essere transitori o permanenti, la cui causa non è ancora dimostrata (possibile occlusione delle arterie lombari o delle arterie ipogastriche);- di uguale eccezionale rarità il verificarsi di una dissecazione dell’aorta, compreso il tratto toracico fino al cuore, con grave pericolo di vita.

B) COMPLICANZE TARDIVE (ANCHE A DISTANZA DALLA PROCEDURA)

ingresso di sangue nella sacca aneurismatica originato dalla apertura di arterie che originano dall’aneurisma e che non sono state occluse dalla trombosi che si verifica nella sacca aneurismatica dopo il posizionamento dell’endoprotesi;?- dislocazione della protesi dalla sua originaria posizione, con conseguente ingresso del sangue nell’aneurisma in modo massivo con possibile rottura dell’aneurima e/o occlusione di arterie importanti;

- incremento delle dimensioni dell’aneurisma fino alla possibile rottura pur non essendo presenti rifornimenti ematici della sacca aneurismatica.?- perforazioni o danneggiamenti dei componenti della protesi con conseguente ingresso del sangue nella sacca dell’aneurisma e quindi conseguente rischio di rottura;

- occlusione di un tratto di protesi per angolatura con deficit di irrorazione a carico di un arto inferiore.- raramente infezioni che possono coinvolgere arterie di cui si è resa necessaria la riparazione per complicanze insorte durante la procedura iniziale.

- rarissimi casi di infezione sono stati descritti o a livello dell’inguine o a livello della stessa endoprotesi.

DOPO L’INTERVENTO - E’ indispensabile, al fine di prevenire tali complicanze, che il paziente si sottoponga a periodici controlli clinici, ecografici e radiologici decisi dallo specialista. In tal modo dai dati della letteratura è desumibile che il rischio di rottura è inferiore all’1% all’anno e nella maggior parte dei casi tali complicanze possono essere prevenute con trattamenti poco invasivi o in casi rari, con conversione in chirurgia aperta.- E’ fondamentale che il paziente esegua la terapia consigliata, che non è rappresentata solo dall’utilizzo dei farmaci prescritti ma anche da un adeguato stile di vita tenendo presente che, se si tratta di patologia aterosclerotica, questa interessa tutti i distretti vascolari (cuore, cervello, reni, arti) con alta potenzialità evolutiva e pertanto necessita di controlli periodici. - Il paziente può condurre una vita normale sia lavorativa sia di relazioni sociali sia di attività fisica compatibilmente con l’età ed eventuali malattie associate.

PATOLOGIE ARTERIOSE: TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA MALATTIA CEREBRO-VASCOLARE:

DEFINIZIONE: la malattia cerebrovascolare è la seconda causa di morte cardiovascolare ed è una patologia che interessa le arterie deputate all’irrorazione del cervello, in particolare carotidi e vertebrali. Tali arterie vengono interessate più frequentemente dall’arteriosclerosi, ovvero la progressiva riduzione del calibro del vaso (stenosi) ad opera di placche (Fig.1). Tali lesioni possono progredire fino alla completa occlusione del vaso (trombosi) o frammentarsi dando origine a fenomeni embolici che possono determinare occlusione di vasi più piccoli. Da notare che fenomeni embolici possono anche provenire da altre sedi come per esempio dal cuore. In entrambi i casi il risultato è la riduzione o cessazione di flusso ematico in alcuni segmenti del cervello. Conseguenze di tali eventi variano a seconda dell’estensione e dell’importanza del tessuto cerebrale colpito. I quadri clinici possono essere diversi e il paziente potrà avere dei disturbi sensoriali (cecità improvvisa ad un occhio, formicolii e/o perdita della sensibilità ad un arto) o motori (deficit di forza ad un arto o di metà corpo, deviazione della rima buccale, impaccio con la parola, difficoltà a scrivere). L’aspetto che contraddistingue tali eventi è la brusca insorgenza, che spesso coglie il paziente in pieno benessere e il fatto che possono manifestarsi in modo transitorio o permanente.

TIA (attacco ischemico transitorio) ovvero un quadro di ischemia cerebrale reversibile. Da notare che tale manifestazione clinica non deve essere assolutamente sottovalutata poiché può essere solo un preludio di un evento ben più grave che è l’ictus.

ICTUS (colpo) tale evento si differenzia dal precedente per la sua irreversibilità.

E’ bene notare che oltre alla morte si deve considerare l’invalidità del paziente che ha pesanti conseguenze socio-economiche sul paziente stesso, la sua famiglia e la società.?Compito della terapia, sia essa medica o chirurgica, è quello di prevenire che tali eventi si verifichino (paziente asintomatico) o che non si manifestino di nuovo con conseguenze talora fatali (paziente sintomatico).

Il cardine della terapia medica si basa sul fatto che rendendo il sangue più fluido con vari presidi (antiaggreganti, anticoagulanti) si cerca di ridurre la probabilità che tali eventi si verifichino.?La terapia medica trova indicazione qualora la malattia cerebrovascolare colpisca i piccoli vasi cerebrali che non possono essere trattati con la chirurgia oppure per stenosi carotidee e/o vertebrali non importanti.

La chirurgia interviene quando le stenosi delle arterie extracraniche (carotidi e/o vertebrali) sono maggiori del 60-70%; in caso di placche “a rischio”(molli, a bassa componente calcifica e fibrosa) che, per loro conformazione più friabile, sono a rischio di provocare fenomeni embolici o trombotici oppure, in urgenza e in casi selezionati, quando si manifestano eventi acuti al fine di limitare l’estensione dell’evento neurologico.

Inoltre, occorre fare un bilancio del rapporto rischio/beneficio considerando l’età e la spettanza di vita, lo stato e funzionalità di tutti gli organi ed apparati, con particolare attenzione a quelli renale, cardiaco, cerebrale e respiratorio.?Pertanto la decisione se correggere o meno una stenosi delle arterie extracraniche avviene dopo la valutazione dei caratteri della lesione stessa e mediante tutte le indagini necessarie a scoprire o comunque meglio valutare lo stato di salute generale del paziente. Ciò coinvolge non solo il chirurgo ma anche altre figure professionali.

Indagini invasive come l’angiografia, talora utili nello studio della malattia carotidea, possono presentare complicanze anche gravi sia in relazione alla procedura che all’utilizzo del mezzo di contrasto (vedi consenso per procedure invasive).?Se alla fine dell’iter diagnostico non si ritiene il paziente suscettibile di trattamento è raccomandata comunque una sorveglianza della stenosi stessa, stando bene attenti ad eventuali sintomi che possono

essere l’avviso dell’evoluzione della malattia e comunque mediante indagini quali quella ecocolordoppler da eseguirsi a scadenze definite dallo specialista. Pertanto, qualora esista l’indicazione al trattamento chirurgico/endovascolare, si può procedere con metodiche diverse per il trattamento.

1. INTERVENTO CHIRURGICO

La strategia chirurgica consisterà nel ripulire il tratto/i di arteria malati (i,ii) (tromboendoarterectomia o TEA) e utilizzare, talvolta, dei dispositivi (patch) sintetici o naturali (vena) che hanno la funzione di allargare il lume dell’arteria (patch) (Fig.3); sostituire (innesto) o di by-passare tratti di arteria malati con protesi sintetica. Tali dispositivi sintetici sono compatibili con i tessuti umani, il cui impianto potrà comunque comportare complicanze immediate e/o a distanza tra cui le più probabili sono la trombosi, l’infezione e/o dilatazione, eventi che comporterebbero l’ulteriore sostituzione della protesi con altro materiale sintetico analogo o, ad esempio, con tessuti autologhi (vene)

2.TRATTAMENTO ENDOVASCOLARE

La strategia endovascolare prevede il rilascio mediante accesso percutaneo nella zona malata di un dispositivo (stent) che serve a mantenerla aperta.

La metodica endovascolare è più recente, sicuramente meno traumatizzante per il paziente ma presenta limiti di fattibilità (tipologia della placca) ed inoltre non sappiamo negli anni quale potrà essere l’evoluzione, il che non significa necessariamente evoluzione sfavorevole.?Per tali motivi questa metodica attualmente non è indicata in tutti i pazienti affetti da stenosi carotidea, ma solo in casi selezionati e nei pazienti cosiddetti “a rischio”. Le linee guida nazionali ed internazionali al momento non raccomandano tale metodica se non in presenza di restenosi (cioè ricomparsa della malattia dopo un precedente intervento) o di condizioni anatomiche che rendono l’intervento chirurgico tradizionale di difficile esecuzione, per esempio, pazienti sottoposti a radioterapia nella regione del collo per pregresse patologie tumorali.

La metodica endovascolare inoltre non mette al riparo dalla ricomparsa della malattia ed anzi sembra essere associata ad un maggior rischio di recidiva.?In associazione a tale metodica (Figg. 4 e 5) si usa utilizzare oggi anche dei sistemi di protezione cerebrale per ridurre il rischio di embolia cerebrale e qundi di ictus intra e post-procedurale.

Sono in corso degli studi a livello nazionale ed internazionale che nei prossimi anni ci preciseranno meglio le indicazioni ed i risultati della metodica endovascolare

L’intervento chirurgico rappresenta l’approccio più classico utilizzato da decenni per il trattamento di tale patologia che dà buoni risultati e del quale conosciamo validità e limiti nel tempo. Esso può comportare, anche se eseguito nel pieno rispetto e conoscenza delle strategie e tecniche chirurgiche/endovascolari più attuali e standardizzate, molteplici complicanze, distinguibili in immediate e tardive. Le principali delle quali sono, anche se non uniche:

COMPLICANZE INTRAOPERATORIE/POSTOPERATORIE IMMEDIATE

Morte, la cui incidenza si è attualmente ridotta al di sotto dello 0,5%, ma che aumenta proporzionalmente con l’aumentare dei fattori di rischio (età avanzata, compromissione degli apparati cardiaco, respiratorio, cerebrale, renale).

Complicanze neurologiche: ovvero deficit motori (perdita di motilità del/degli arti controlaterali alla carotide trattata) o sensoriali (ad esempio l’incapacità a capire, parlare o leggere, disturbi oculari sino alla cecità). Tali complicanze possono essere reversibili o permanenti.

Sindrome da rivascolarizzazione, comprendente: crisi ipertensive, cefalea, nausea, vomito, fino alla insorgenza di crisi epilettiche generalizzate.

Lesione nervi cranici, che può provocare disfonia e afonia (difficoltà a parlare e abbassamento del tono della voce), difficoltà alla deglutizione, raucedine, deviazione della lingua verso il lato operato, deviazione della rima buccale verso il basso, interessamento del n. accessorio con conseguente limitazione funzionale della spalla omolaterale. Tali complicanze possono essere reversibili o permanenti.

Occlusione acuta del vaso sottoposto a TEA, tale evento può non dare sintomi oppure causare quelle complicanze neurologiche ricordate sopra spesso permanenti.

Emorragia cerebrale, evento che può presentarsi anche alla distanza di ore o giorni dall’intervento.

Deiscenze, sepsi e raccolte ematiche o linfatiche in sede di ferite chirurgiche che non sempre regrediscono con adeguato trattamento conservativo e/o chirurgico; anestesia in sede di cicatrice chirurgica.

Complicanze respiratorie (atelettasia, polmonite, versamento pleurico, embolia polmonare).

Complicanze cardiache, dall’insufficienza reversibile all’infarto mortale.

Sanguinamento postoperatorio richiedente revisione chirurgica per compressione sulle strutture vicine (trachea, nn.cranici, carotide etc.).

Necessità di posizionamento di stent carotideo perioperatorio per la presenza di flap o per particolarità tecniche (end point della placca non controllabile). Reazioni avverse al mezzo di contrasto, utilizzato per il controllo angiografico intraoperatorio, fino allo shock anafilattico. COMPLICANZE TARDIVE (ANCHE A DISTANZA DI ANNI)

Restenosi, fino alla completa occlusione, del vaso sottoposto a TEA. Tale evento può verificarsi precocemente o a distanza di anni (remalattia). Tale condizione può richiedere un reintervento nel caso in cui il restringimento dell’arteria superi l’80% o determini una sintomatologia neurologica.

Infezione protesica: tale evento si può manifestare a distanza di anni e può essere legato a infezioni anche banali contratte successivamente rispetto all’intervento chirurgico, per esempio dell’apparato respiratorio, urinario, o del cavo orale. Tale complicanza comporta l’ulteriore sostituzione della protesi con altro materiale sintetico analogo o, ad esempio, con tessuti autologhi (vene). Talvolta possono manifestarsi delle fistole ovvero comunicazioni tra protesi e cute, quadri normalmente legati ad infezione.

Pseudoaneurismi: ovvero dilatazioni della parete a livello delle anastomosi vascolari con le possibili complicanze. ?Inoltre, condizioni verificabili intraoperatoriamente possono condurre a variazioni della tecnica operatoria proposta.?Si ribadisce che quanto esposto emerge dallo stato dell’arte attuale e pertanto possono verificarsi altri eventi non descritti.

PERCHE’ SOTTOPORSI AD INTERVENTO CHIRURGICO: Da quanto detto fino ad ora è evidente che il trattamento chirurgico/endovascolare rappresenta la strategia più efficace qualora la terapia medica non sia più in grado di prevenire o limitare l’evoluzione della malattia e le eventuali complicanze della patologia alle quali abbiamo fatto prima menzione.?In particolare per la malattia cerebrovascolare l’intervento è indicato anche se il paziente non ha sintomi quando si riscontra una stenosi delle arterie extracraniche (carotidi e/o vertebrali) maggiori del 60-70%; in caso di placche “a rischio” (molli, a bassa componente calcifica e fibrosa) che, per la loro conformazione più friabile, possono causare fenomeni embolici o trombotici. Infatti, i dati in letteratura sono ormai concordi nel ritenere che tutti quei presidi farmacologici oggigiorno a nostra disposizione, capaci di rendere più fluido il sangue, siano meno efficaci nel ”proteggere” il paziente da eventi neurologici rispetto al trattamento chirurgico/endovascolare. ?Inoltre, nel paziente colpito da un evento neurologico acuto il trattamento in urgenza chirurgico- endovascolare della stenosi carotidea è indicato in casi selezionati con lo scopo di limitare l’estensione dei danni. ? Superato l’intervento il paziente può condurre una vita normale sia lavorativa sia di relazioni sociali sia di attività fisica compatibilmente con l’età ed eventuali malattie associate.

PATOLOGIE ARTERIOSE: INTERVENTO CHIRURGICO, ENDOVASCOLARE E/O IBRIDO PER PATOLOGIA DELL'AORTA TORACICA DISCENDENTE E/O DELL'ARCO AORTICO:

(TAA Protocollo SICVE)

A livello dell’aorta toracica vi sono alcune malattie che possono mettere a repentaglio la vita.

Aneurisma dell’aorta toracica

L’aneurisma viene definito come una dilatazione dell’aorta toracica tale da avere un diametro uguale o superiore a 4 cm. ovvero pari a 2 volte il diametro normale. Tale dilatazione può essere favorita da debolezza e minor elasticità dovuta alla degenerazione della struttura della parete aortica. Esistono diversi tipi di aneurismi in base a localizzazione, forma (fusiformi o sacculari) e dimensione (in base al diametro). Gli aneurismi toracici si possono verificare in presenza di varie condizioni fisiopatologiche favorenti: la sindrome di Marfan e la sindrome di Ehlers–Danlos; altre malattie del tessuto connettivo; l’aterosclerosi; diverse patologie infiammatorie o infettive; l’ipertensione arteriosa; il fumo; i traumi; l’aorta bicuspide; l’uso di cocaina. E’ dato acquisito che tutti gli aneurismi toracici, di qualunque eziologia e natura tendano inevitabilmente alla rottura. La sopravvivenza a 5 anni di pazienti portatori di un aneurisma con diametro maggiore di 6 cm. è inferiore al 10% e l’incidenza di rottura è del 43%, mentre in pazienti con aneurismi di diametro inferiore a 6 cm. la sopravvivenza è del 20% con una incidenza di rottura pari al 50%. Come si evince da questi dati quindi le dimensioni sono certamente il principale indice da considerare per quanto concerne la storia naturale di un aneurisma. Esistono tuttavia altri parametri che possono spiegare come mai, seppur in percentuali minori, anche aneurismi con diametri inferiori si rompano: lo spessore della parete e le apposizioni trombotiche endoluminali.

Dissecazione dell’aorta toracica

La dissecazione è dovuta alla lacerazione dell’intima della parete aortica, con conseguente infiltrazione del sangue nella tonaca media. Il tessuto aortico può comunque lacerarsi anche se l’aorta non è precedentemente dilatata. Possiamo distinguere una dissezione di tipo A, che coinvolge l’aorta ascendente, più grave e che spesso necessita un trattamento chirurgico in emergenza; e una dissezione di tipo B che non coinvolge l’aorta ascendente ma solo il tratto discendente, forma che solitamente viene stabilizzata mediante trattamento medico e che solo se complicata può richiedere un intervento chirurgico. Le stesse condizioni che predispongono alla dilatazione aortica rappresentano fattori di rischio per la dissecazione dell’aorta toracica, sia per il tipo A che per il tipo B.

Trauma dell’aorta toracica

Una brusca decelerazione di una persona in movimento può determinare un gradiente di velocità a livello della giunzione dell’arco aortico e dell’aorta toracica discendente; è pertanto possibile la lesione dell’intima, in tal modo l’integrità della parete aortica è mantenuta solo dagli strati più esterni. Di solito è più frequente nelle cadute da edifici, alberi o altro oppure negli incidenti stradali gravi. In quest’ultimo caso il traumatismo dell’aorta toracica deve essere sempre escluso nella diagnostica, attraverso TC torace e/o ecografia transesofagea, e se presente il paziente dovrà essere sottoposto a intervento chirurgico in emergenza.

Sono stato informato che la conseguenza finale di queste patologie dell’aorta toracica è la rottura nel torace e che ciò causa una emorragia che si rivela quasi sempre fatale, che non è possibile prevedere quando questo evento si realizza ma che tale rottura può verificarsi nell’arco dei prossimi due anni con una probabilità del 50% ed oltre e che il trattamento per prevenire questa evenienza può essere chirurgico od endovascolare.

Trattamento chirurgico

Questo trattamento si effettua mediante una incisione chirurgica che inizia nel torace, al di sotto della scapola sinistra e prosegue lungo l’arcata costale e può estendersi in misura minore o maggiore nell’addome. Questo tipo di chirurgia aortica rappresenta uno degli interventi cardiovascolari più estesi.?Ciò è necessario per poter accedere a tutte le arterie principali che si dipartono dall’aorta e che irrorano i più importanti organi del corpo. In alcuni casi viene utilizzata una biopompa in circolazione extracorporea per mantenere il flusso del sangue agli arti ed ai visceri.

Le complicazioni che si associano a questo intervento includono, emorragie, l’infarto cardiaco, l’ictus (paralisi temporanea o permanente), la sofferenza multiorgano che include un danno polmonare, l’insufficienza renale, l’insufficienza cardiaca, l’insufficienza epatica e dolore cronico dalla cicatrice chirurgica.

E’ possibile si realizzi una alterazione circolatoria agli arti inferiori con la perdita di una o di tutte e due le gambe. La corda vocale sinistra può, nel 5% dei casi, rimanere paralizzata, ma questo evento può essere risolto con un buon recupero della voce. Nell’8% dei casi può realizzarsi una paralisi degli arti inferiori che può regredire parzialmente o completamente in alcuni mesi, ma può anche essere irreversibile e costringere all’utilizzo della sedia a rotelle per tutta la vita. Questo può essere accompagnato da difficoltà alla minzione sino all’utilizzo di un catetere vescicale a permanenza. Nel 5% dei casi può insorgere una insufficienza renale che può portare al trattamento dialitico temporaneo o permanente.

Se queste complicanze non si realizzano, il periodo di ospedalizzazione si aggira intorno ai 14 giorni, in caso di complicanze la degenza può durare anche mesi.?Infine può verificarsi, come complicanza, l’infezione della ferita chirurgica o della regione interessata dall’intervento con coinvolgimento polmonare, renale o di altri organi.

Nel corso dell’intervento possono essere necessarie trasfusioni di sangue che possono essere complicate da reazione allergica e da infezioni virali da cytomegalovirus, epatite o AIDS. Fortunatamente queste evenienze sono estremamente rare.

Una volta superato il rischio immediato di complicanze, è stimato che la percentuale di sopravvivenza di questo intervento di aggiri intorno all’80-90%.

Trattamento endovascolare

In alternativa alla terapia chirurgica può essere attuato un trattamento endovascolare.?Tale procedura è gravata da minori complicanze immediate, ma non può essere eseguita in tutti i casi.

Dipende infatti dall’estensione della patologia che coinvolge l’aorta toracica e dalle zone interessate. Le indicazioni al trattamento possono essere aumentate con degli interventi aggiuntivi di trasposizione delle arterie che partono dall’aorta, tale tipologia di interventi vendono definiti e chiamati IBRIDI.

Il trattamento consiste nell’introduzione di una endoprotesi attraverso una preparazione chirurgica dell’arteria femorale o in alcuni casi dell’arteria iliaca. E’ richiesto quindi sempre un taglio chirurgico all’inguine o più esteso all’addome.

Il trattamento comporta una notevole esposizione a radiazioni e l’uso di mezzo di contrasto che può essere dannoso per la funzionalità dei reni. Le complicanze immediate possono essere le stesse descritte per la chirurgica, ma risultano nettamente ridotte in frequenza, anche se la mortalità non è differente tra le due metodiche. La degenza in ospedale può essere ridotta ed il ritorno alle normali attività quotidiane più rapido. E’ inoltre necessario sottoporsi periodicamente a controlli dopo la procedura con TC o RMN perché possono verificarsi a distanza alcuni difetti nella protesi introdotta o la stessa si può mobilizzare rispetto alla originaria collocazione e non essere quindi più efficace nel controllo della malattia.

Trattamento Ibrido

Nel caso in cui l’aneurisma riguardi e/o coinvolga l’ARCO AORTICO la procedura endovascolare sopra descritta può coincidere per gli aspetti tecnico procedurali, ma differisce o può differire nella fase chirurgica, quasi certamente necessaria e preparativa alla introduzione dell’endoprotesi, che viene condotta con tecnica aperta. Quest’ultima consiste, con differenti varianti declincate dalla peculiarità di ogni singolo specifico caso clinico riguardante il grado di coinvolgimento dell’arco (zona 4.3.2.1.0. come da foto in cartouce), nella creazione di un bypass singolo, biforcato o triforcato tra la porzione sana dell’aorta ascendente, ed i tronchi sopra aortici. Tale procedura viene condotta previa sternotomia mediana completa o parziale. La fase chirurgica della procedura può essere o meno accompagnata da un ulteriore bypass carotido-succlavio sx.

PROVA

TRATTAMENTO CHIRIRGICO-ENDOVASCOLARE DELLE ARTERIOPATIE AORTO-ILIACO-FEMORALI:

DEFINIZIONE: L’arteriopatia obliterante è caratterizzata dal progressivo restringimento delle arterie fino all’ostruzione completa delle stesse. I distretti maggiormente interessati sono: il distretto aorto-iliaco; femoro-popliteo e carotideo.

FREQUENZA: ne è colpito circa il 20% della popolazione generale dai 65 ai 74 anni ed è più frequentemente colpito il sesso maschile.

CAUSE: la causa più frequente è rappresentata dall’aterosclerosi.

CLINICA ED EVOLUZIONE NATURALE DELLA MALATTIA: Negli stadi iniziali la malattia limita la deambulazione, causando durante la marcia dolori crampiformi, a sede diversa a seconda del tratto arterioso interessato. Successivamente, se la malattia progredisce, i dolori compaiono a riposo (specie la notte) fino alla comparsa di lesioni trofiche (che vanno dalle piccole lesioni digitali fino a quadri di gangrena), quindi può progredire fino a comportare la perdita di funzionalità dell’arto/i interessato/i dalla malattia.

L’evoluzione della malattia con il supporto della terapia medica e comportamentale del paziente può essere arrestata agli stadi precoci, addirittura la sintomatologia dolorosa durante la deambulazione (claudicatio) può migliorare non solo con l’ausilio dei suddetti presidi, ma anche e soprattutto con l’intensa e quotidiana deambulazione.

Talvolta, nonostante tutti questi accorgimenti l’evoluzione della malattia può essere bruscamente accelerata da fenomeni acuti intercorrenti, quali la trombosi (occlusione) dell’arteria malata (aorta, vasi iliaci e vasi femorali) o l’embolia (coaguli che si possono distaccare da placche irregolari o da aneurismi periferici e/o dell’aorta che occludono vasi più piccoli). In entrambi i casi il brusco arresto di flusso sanguigno a valle dell’ostruzione impone un intervento d’urgenza chirurgico/medico (con farmaci che sciolgono il trombo/embolo) al fine di tentare di salvare l’arto/i colpito/i.

DIAGNOSI: la diagnosi si basa sulla sintomatologia caratterizzata dalla difficoltà a deambulare manifestandosi dolore tipicamente crampiforme a carico di uno o entrambi gli arti inferiori durante la marcia e mediante indagini diagnostiche quali: doppler CW; eco color doppler, angiografia.

INDICAZIONI AL TRATTAMENTO: Le strategie terapeutiche che si possono effettuare variano a seconda della clinica del paziente (sintomatologia, età, stato e funzionalità di tutti gli organi ed apparati, con particolare attenzione a quelli renale, cardiaco, cerebrale e respiratorio) e del distretto/i arterioso/i ammalati.

Pertanto la decisione se trattare o meno una arteriopatia ostruttiva aorto-iliaco-femorale avviene dopo la valutazione delle caratteristiche dell’arteriopatia stessa e mediante tutte le indagini necessarie a valutare lo stato di salute generale del paziente. Ciò coinvolge non solo il chirurgo ma anche altre figure professionali. Se alla fine dell’iter diagnostico non si ritiene il paziente suscettibile di trattamento è raccomandata comunque una sorveglianza dell’arteriopatia stessa, stando bene attenti ad eventuali sintomi che possono essere l’avviso dell’evoluzione della malattia. Importante inoltre indagini, quali l’eco color doppler, da eseguirsi a scadenze definite dallo specialista.

TIPOLOGIE DI TRATTAMENTI: Attualmente le possibilità di trattamento dell’arteriopatia degli arti inferiori (oltre alla terapia medica da sola o in associazione alle strategie di seguito descritte) sono rappresentate da:

1. INTERVENTO CHIRURGICO TRADIZIONALE: la strategia chirurgica consisterà, attraverso l’incisione chirurgica della cute in regioni anatomiche diverse a seconda della localizzazione dell’arteriopatia, nel ripulire il/i tratto/i di arteria malati (tromboendoarterectomia) o di sostituire o by-passare tratti di arteria malati con protesi sintetica, compatibile con i tessuti umani, il cui impianto potrà comunque comportare complicanze immediate e/o a distanza tra cui le più probabili sono l’infezione e/o dilatazione, eventi che comporterebbero l’ulteriore sostituzione della protesi con altro materiale sintetico analogo o, ad esempio, con tessuti autologhi (vene).

COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO CHIRURGICO TRADIZIONALE

L’intervento può comportare, anche se eseguito nel pieno rispetto e conoscenza delle strategie e tecniche chirurgiche/endovascolari più attuali e standardizzate, molteplici complicanze, distinguibili in precoci e tardive. Le principali delle quali sono, anche se non uniche:

COMPLICANZE INTRAOPERATORIE/POSTOPERATORIE IMMEDIATE

Morte, la cui incidenza si è attualmente ridotta al di sotto del 5%, ma che aumenta proporzionalmente con l’aumentare dei fattori di rischio (età avanzata, compromissione degli apparati cardiaco, respiratorio, cerebrale, renale).

Emorragia perioperatoria, circostanza che può essere più o meno grave, comportando talvolta la necessità di emotrasfusione con i rischi infettivi connessi o di reintervento.

Shock da declampaggio aortico, talora spiccato tale da provocare la morte del paziente.

Paraplegia (paralisi degli arti inferiori), per la presenza di arterie midollari con anomalie anatomiche di origine e decorso.

Complicanze gastrointestinali rappresentate dall’ileo (blocco intestinale) ?ostruttivo/dinamico, colite ischemica per la quale può rendersi necessaria una colostomia talvolta definitiva e la pancreatite. Suddette complicanze possono essere suscettibili di terapia medica o chirurgica.

Splenectomia di necessità per lesione accidentale della milza.

Embolia o trombosi dell’albero arterioso periferico o della protesi. Tale complicanza può ?determinare nella chirurgia addominale quadri che vanno dall’ischemia viscerale all’ischemia di uno o entrambi gli arti inferiori. Tali evenienze richiedono interventi aggiuntivi finalizzati al tentativo di ripristinare la circolazione nei distretti ischemici.

Disturbi della funzione sessuale (eiaculazione retrograda, impotenza erettile). Tale disturbo può essere permanente.

Deiscenze, sepsi e raccolte ematiche o linfatiche in sede di ferite chirurgiche che non sempre regrediscono con adeguato trattamento conservativo e/o chirurgico.

Insufficienza renale acuta (incidenza intorno al 1-2%) che può comportare la necessità di una dialisi transitoria o permanente.

Complicanze respiratorie (atelettasia, polmonite, versamento pleurico) che possono richiedere una tracheostomia.

Improvvisi ed imprevedibili aritmie o arresti cardiocircolatori talora tali da provocare la morte del paziente. Angina o infarto miocardico che possono essere anche mortali.

Emorragia cerebrale o in altra sede in corso di infusione di sostanze atte a sciogliere i coaguli.

Trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

Sindrome da rivascolarizzazione.

Reazioni avverse al mezzo di contrasto, utilizzato per il controllo angiografico ?intraoperatorio, fino allo shock anafilattico. COMPLICANZE TARDIVE (ANCHE A DISTANZA DI ANNI)

Laparocele, che talvolta richiede correzione chirurgica.

Trombosi protesica, ovvero l’occlusione della protesi con improvviso arresto del flusso ?sanguigno a valle che può avere luogo nell’immediato post operatorio o a distanza di tempo ?(anche anni) e per la quale può rendersi necessaria anche l’amputazione.

Infezione protesica: (evento che si verifica con maggior frequenza in presenza di lesioni trofiche preesistenti all’intervento) tale evento è particolarmente grave specie nel distretto aorto/iliaco; si può manifestare a distanza di anni e può essere legato a infezioni anche banali contratte successivamente rispetto all’intervento chirurgico, quali talune dell’apparato respiratorio, urinario, o del cavo orale o successivi interventi chirurgici ? sull’addome e che comporta l’ulteriore sostituzione della protesi con altro materiale sintetico analogo o, ad esempio, con tessuti autologhi (vene) o mediante bypass extraanatomici. Talvolta possono manifestarsi delle fistole ovvero comunicazioni tra protesi e strutture circostanti (duodeno, vena cava...) quadri normalmente legati ad infezione.

Pseudoaneurismi: ovvero dilatazioni del vaso arterioso dell’aorta a livello delle anastomosi vascolari eseguite per l’impianto della protesi. In tali situazioni può essere necessaria la sostituzione di parte o tutta la protesi precedentemente impiantata con altro materiale sintetico analogo o, ad esempio, con tessuti autologhi (vene).

2. TRATTAMENTO ENDOVASCOLARE: ovvero dilatando il tratto di arteria mediante accesso percutaneo, quindi senza l’incisione chirurgica della cute, rilasciando eventualmente nella zona trattata un dispositivo (stent) che serve a mantenerla dilatata. La procedura avviene sotto controllo di apparecchiature radiologiche.

COMPLICANZE DEL TRATTAMENTO ENDOVASCOLARE

L’intervento può comportare, anche se eseguito nel pieno rispetto e conoscenza delle strategie e tecniche chirurgiche/endovascolari più attuali e standardizzate, molteplici complicanze, distinguibili in precoci e tardive. Le principali delle quali sono, anche se non uniche:

COMPLICANZE PRECOCI (DURANTE O SUBITO DOPO LA PROCEDURA)

Impossibilità di completare la procedura per vari motivi: impossibilità di procedere con gli strumenti necessari alla dilatazione del vaso (per calificazioni o tortuosità delle arterie di accesso, rottura delle arterie di accesso...); distacco di trombi con eventuali embolie; dissecazione delle arterie con conseguente possibile trombosi. In alcuni casi, ove non sia possibile procedere alla correzione di tali complicanze con metodiche endoluminali si deve procedere all’immediata effettuazione dell’intervento chirurgico tradizionale (ad esempio nel caso di rottura o dissecazione dell’aorta o dei vasi iliaci) per riparare tali complicanze.

Tossicità o reazioni allergiche impreviste al mezzo di contrasto utilizzato per la procedura endoluminale, che possono determinare conseguenti danni alla funzione del rene o reazioni allergiche di varia gravità fino al rarissimo shock anafilattico che può comportare la morte. ?Chirurgia Vascolare ed Endovascolare ?T. +39.0532.236.550 – 236.916 F. +39.0532.237582 chirurgiavascolare@unife.it   

COMPLICANZE TARDIVE (ANCHE A DISTANZA DALLA PROCEDURA)

riocclusione dell’arteria sottoposta a trattamento endovasale per restenosi o trombosi

rarissimi sono i casi di infezione a livello dell’accesso percutaneo o a livello dei dispositivi (stent) utilizzatri per mantenere pervia l’arteria sottoposta alla procedura.

Infezioni in sede di chiusura ad opera di dispositivi pecutanei di sutura dell’arteria (es. perclose o analogo prodotto). Occorre inoltre precisare che durante l’intervento si può rendere necessario il trattamento di patologie concomitanti il cui riscontro si può verificare anche al momento dell’esecuzione dello stesso (ad esempio neoplasie del tratto gastrointestinale, urogenitale, calcolosi della colecisti, ernie, stenosi di arterie viscerali); inoltre condizioni verificabili intraoperatoriamente possono condurre a variazioni della tecnica operatoria proposta. ?Si ribadisce che quanto esposto emerge dallo stato attuale dell’arte e pertanto possono verificarsi altri eventi non descritti. DOPO L’INTERVENTO-E’ indispensabile, al fine di prevenire tali complicanze, che il paziente si sottoponga a periodici controlli clinici, ecografici, e radiologici decisi dallo specialista.-Una volta superato l’intervento è fondamentale che il paziente segua la terapia consigliata, che non è rapresentata solo dall’utilizzo dei farmaci prescritti ma anche da un adeguato stile di vita, tenendo presente che trattandosi di patologia aterosclerotica, questa interessa tutti i distretti vascolari (cuore, cervello, reni, arti) con alta potenzialità evolutiva e che pertanto necessita di controlli periodici. -Il paziente può condurre una vita normale sia lavorativa sia di relazioni sociali sia di attività fisica compatibilmente con l’età ed eventuali altre malattie.

PERCHÉ SOTTOPORSI AD INTERVENTO CHIRURGICO? Da quanto detto fino ad ora è evidente che il trattamento chirurgico/endovascolare rappresenta la strategia più efficace qualora la terapia medica non sia più in grado di prevenire o limitare l’evoluzione della malattia e le eventuali complicanze della patologia alle quali abbiamo fatto prima menzione. In particolare per l’arteriopatia aorto-iliaco-femorale i dati in letteratura sono ormai concordi nel ritenere che tutti quei presidi farmacologici oggigiorno a nostra disposizione, capaci di rendere più fluido il sangue, siano meno efficaci del trattamento chirurgico/endovascolare nei casi di comparsa dei sintomi dolorosi a riposo, di lesioni trofiche o claudicati o che limita fortemente la deambulazione.

Patologia Venosa

L'insufficienza venosa cronica (IVC) è una condizione clinica nella quale non è più garantito il normale ritorno del sangue venoso al cuore, a causa del malfunzionamento delle vene degli arti inferiori. Questa situazione crea una stasi venosa periferica e quindi una ipertensione venosa, responsabile della sintomatologia e dei segni obiettivi, sia in posizione eretta che seduti. L'insufficienza venosa cronica è una condizione clinica molto frequente, specie nei paesi occidentali, ed è una malattia che comporta sia importanti ripercussioni socio-economiche rappresentate da significative perdite in ore lavorative, sia ripercussioni sulla qualità della vita. La prevalenza attuale dell’IVC a carico degli arti inferiori è del 10-50% nella popolazione adulta maschile e del 50-55% in quella femminile.

La malattia varicosa è presente, clinicamente manifesta, nel 10-33% delle donne e nel 10-20% dei maschi adulti (1). Fra i diversi studi epidemiologici, ai fini di fornire dati di incidenza pura, appaiono di notevole interesse speculativo quelli prospettici. Pochi sono in realtà dedicati all’IVC. Il più citato è il FRAMINGHAM in cui l’incidenza di varici (comparsa di nuovi casi nell’unità di tempo) è del 2,6% nella donna e dell’1,9% nell’uomo per anno; a due anni le varici colpiscono rispettivamente 39/1000 uomini e 52/1000 donne (2). La correlazione fra prevalenza di varici ed età è quasi lineare: il 7-35% e il 20-60% rispettivamente degli uomini e delle donne fra i 35 e i 40 anni; dal 15 al 55% degli uomini e dal 40 al 78% delle donne oltre i 60. Le flebopatie e le varici sono rare nei bambini e negli adolescenti. Tuttavia bambini con familiarità positiva per varici possono sviluppare vene ectasiche ed incontinenti già nell’adolescenza (3). Notevoli variazioni circa la prevalenza di varici si osservano negli studi epidemiologici condotti in differenti aree geografiche (4). Fattori predisponenti Il primo è sicuramente rappresentato dalla familiarità: l’incidenza di varici in persone con o senza fattori ereditari trasmissibili varia dal 44 al 65% in presenza dei suddetti fattori vs il 27-53% in loro assenza (4). Una predisposizione familiare coesiste nell’85% dei portatori di varici vs il 22% di pazienti senza antecedenti (5). Tuttavia se molti studi dimostrano una “eredità verticale”, nessuno al momento ne rivela una “orizzontale”,che potrebbe spiegare un modello genetico.

Numerosi studi epidemiologici correlano l’incidenza delle varici con la gravidanza e con il numero dei parti. Esse variano dal 10 al 63% in donne con figli vs 4-26% in nullipare. Da 1 a 5 gravidanze comportano un’incidenza di malattia varicosa dell’11-42% con progressione lineare con l’aumento dei parti. La correlazione è ancora più evidente se la donna è già affetta da disturbi venosi. Tuttavia non mancano studi che dissentono negando una relazione fra incidenza di varici e numero di gravidanze. La relazione fra varici e peso corporeo è stata esaminata da vari autori. Persone in sovrappeso (25-70%), specie se di sesso femminile e abitanti in aree civilizzate, soffrono maggiormente di IVC e di malattia varicosa rispetto a soggetti di peso normale , dal 25 ad oltre il 70 % (in entrambi i sessi) vs il 16-45% (4). Nel sesso femminile è stato notato un incremento delle percentuali di persone poco sopra il peso normale o di obese a partire dalla 5ª decade, quindi con la menopausa, a conferma del ruolo che giocano gli ormoni nel determinare un aumento del peso corporeo ed al contempo della patologia venosa. L'ipertensione ed il fumo di sigaretta non si sono rivelati fattori di rischio statisticamente significativi e correlabili all'IVC, mentre è ancora in discussione se la stipsi sia da considerarsi un fattore favorente, naturalmente su di un individuo che ha una predisposizione alla malattia. È ampiamente riconosciuto che alcune occupazioni, particolarmente quelle che obbligano ad un prolungato ortostatismo, si associno ad una maggiore prevalenza di varici, anche se una tale correlazione è estremamente difficile da dimostrare sul piano statistico (6). Per quanto riguarda le manifestazioni cliniche legate ad IVC, l’edema e la comparsa di lesioni trofiche, l’iperpigmetazione e l’eczema, espressioni di IVC CEAP 4-6,variano dal 3 all’11% della popolazione. Lo sviluppo di nuovi sintomi/anno è circa l’1% per l’edema e lo 0,8% per modeste dermopatie (7). Ulcere venose (UV) in fase attiva si ritrovano in circa lo 0,3% della popolazione adulta occidentale e la prevalenza globale di ulcere attive e guarite si attesta sull’1% con sconfinamento oltre il 3% negli ultrasettantenni (8). La guarigione delle UV può essere ritardata od ostacolata sia dalla sottovalutazione della malattia da parte dei medici curanti, sia dall'appartenenza dei pazienti a classi sociali meno abbienti. In questi casi la prognosi delle ulcere venose è poco favorevole e richiede, in genere, tempi più lunghi per la guarigione e facilità di recidive. Il 50-75% ripara in 4-6 mesi mentre il 20% resta aperto a 24 mesi e l’8% a 5 anni. L’IVC rappresenta un notevole onere per i servizi di prestazione di salute ed un’importante fonte di costo per la società. Se in età lavorativa, il 12,5% dei pazienti ha registrato un prepensionamento (9-10). Il numero di ore lavorative perse per IVC ogni anno in Inghilterra e Galles è di circa 500.000 ore, mentre negli Usa, dove 25 milioni di persone sono portatrici di varici, 2,5 milioni di IVC e 500.000 di ulcere venose attive, è di 2 milioni di ore.

2. PATOGENESI In base a un criterio topografico, sede delle lesioni, è possibile una fondamentale classificazione dell'insufficienza venosa cronica. Questa distingue: - l'insufficienza venosa superficiale; - l'insufficienza venosa profonda. La prima è caratterizzata da localizzazione al sistema venoso superficiale o alle vene comunicanti o ad entrambi. Questa condizione patologica è nota altresì con la più comune denominazione di "varici essenziali o primarie o primitive". L'insufficienza venosa profonda è contraddistinta da lesioni che primariamente interessano il sistema venoso profondo e secondariamente quasi sempre anche il sistema delle vene comunicanti e il sistema venoso superficiale. Essa viene suddivisa in: - insufficienza venosa profonda primaria (o non trombotica); - insufficienza venosa profonda post-trombotica o sindrome post-trombotica. La forma primaria è data da un'alterazione congenita, come aplasia valvolare o prolasso dei lembi valvolari o dilatazione dell'anello valvolare. La sindrome post-trombotica è dovuta alle sequele di una trombosi venosa profonda. 2.1 Varici Primitive Nonostante gli innumerevoli studi condotti sull'argomento, ancora non si conosce l'eziologia esatta delle varici primitive degli arti inferiori. Al momento due sono le teorie più accreditate, anche se nessuna delle due può considerarsi assolutamente esaustiva. a) Teoria emodinamica. Questa ipotesi mette come causa principale della malattia varicosa l'insufficienza valvolare (sia nei tronchi safenici che nelle vene perforanti) provocata da un aumento della pressione idrostatica, diretta conseguenza della stazione eretta propria dell'Homo Erectus. Tale fattore eziologico primordiale, responsabile dell'ipertensione venosa, determinerebbe una progressiva e sequenziale incompetenza degli apparati valvolari nei tronchi safenici e nelle perforanti con dilatazione ed allungamento degli stessi, in altre parole la formazione di varici. Tale teoria è però attualmente molto contestata essendo in antitesi con le osservazioni di numerosi Autori (Rose, Tibbs, Salvador Marques, Browse, ecc.) Sulla base delle attuali conoscenze si può affermare che il fattore emodinamico gioca certamente un ruolo fondamentale ma è solitamente secondario alle primitive alterazioni della parete venosa. b) Teoria parietale. Secondo questa teoria la malattia varicosa sarebbe dovuta ad una alterazione iniziale, su base ereditaria, della parete venosa, che porterebbe allo sfiancamento della vena, alla sua dilatazione e solo secondariamente ad una insufficienza valvolare con conseguente reflusso. (Fig.1) Le alterazioni parietali consisterebbero in una riduzione del tessuto muscolare liscio e del tessuto fibroso collageno ed elastinico, come dimostrato da numerosi studi di microscopia ottica ed elettronica. È molto probabile che queste lesioni siano la conseguenza di importanti alterazioni biochimiche e metaboliche verosimilmente a trasmissione ereditaria. 2.2 Sindrome post-trombotica Inizialmente la sindrome post-trombotica è caratterizzata da lesioni delle vene profonde, successivamente da coinvolgimento anche di vene comunicanti e delle vene superficiali, nonché del sistema vascolare linfatico e di tessuti muscolari e cutanei. L'esito di ogni trombosi venosa profonda è l'occlusione di vene profonde. Pertanto inizialmente la sindrome post-trombotica è caratterizzata da ostruzione (questa fase è detta appunto ostruttiva). Per effetto dell'evoluzione naturale, data da trombolisi endogena, e di eventuale trattamento fibrinolitico, segue la fase di ricanalizzazione. Questo processo può essere quasi completo o solo parziale. La sua entità è differente secondo la localizzazione della trombosi venosa: infatti si sviluppa soprattutto nelle vene tibiali e poplitea e spesso resta incompleto nelle vene femorali e iliache. Generalmente esso inizia 4-6 mesi dopo la trombosi venosa profonda e può completarsi nei 12-14 mesi successivi all'episodio trombotico stesso (11). Considerando il tipo di lesioni venose profonde, la sindrome post-trombotica può presentarsi in fase ostruttiva, con ostruzioni segmentarie concomitanti a parziale ricanalizzazione di altri segmenti o in fase di estesa ricanalizzazione (12). Le vene comunicanti sono spesso coinvolte precocemente, compromettendo così anche il sistema venoso superficiale. Dal punto di vista funzionale, l'ostruzione venosa profonda dà aumento delle resistenze per ostacolo al deflusso venoso. Questo può essere fornito da vie venose profonde rimaste indenni e dal sistema venoso superficiale. Questo inizialmente, nel corso della fase ostruttiva, può assumere in effetti un ruolo compensatorio, potendo costituire la via di deflusso venoso preferenziale dell'arto inferiore. Successivamente perde questa funzione e diventa varicoso, venendo ad aggravare quindi l'insufficienza venosa cronica. Nella fase di ricanalizzazione il danno prevalente è l'incontinenza valvolare delle vene profonde. Va aggiunto che il grado di compromissione funzionale e di conseguenza anche la gravità clinica della sindrome post-trombotica sono in rapporto alla localizzazione delle lesioni nel sistema venoso profondo. Precisamente le lesioni delle vene profonde distali (sotto poplitee e poplitea) sono responsabili delle condizioni fisiopatologiche e cliniche più compromesse, soprattutto se associate a lesioni delle vene profonde prossimali. Al contrario, le lesioni limitate alle vene prossimali (femorali e iliache) di norma sono responsabili di alterazioni funzionali non gravi, corrispondenti a condizioni cliniche oligo-sintomatiche o moderatamente sintomatiche (13-16). Non va ignorato il comportamento del sistema vascolare linfatico. Ogni edema, di qualsiasi eziologia, comporta un'insufficienza di flusso linfatico. Questa può essere compensata, comportando solo sovraccarico del drenaggio linfatico, o scompensata, comportando sovraccarico ed edema più o meno marcato. Questa insufficienza di flusso linfatico è in un primo tempo di tipo dinamico, caratterizzato da alto flusso linfatico, assenza di lesioni dei vasi linfatici, aumentato carico degli stessi e aumentata capacità di trasporto. In un secondo tempo, nelle forme inveterate e più gravi possono svilupparsi lesioni organiche dei vasi linfatici, creandosi così le condizioni di insufficienza di flusso linfatico di tipo meccanico. Questo si caratterizza per basso flusso linfatico, aumentato carico degli stessi e diminuita capacità di trasporto. In casi di questo genere l'edema è riconducibile a due componenti organiche, l'una venosa e l'altra linfatica, tanto da poter indicarlo come flebolinfedema. 3. FISIOPATOLOGIA 3.1 Fase emodinamica macrocircolatoria Le vene varicose con il reflusso safenico e la SPT con il reflusso nelle vene profonde realizzano un sovraccarico di volume nel sistema venoso degli arti inferiori, un caput mortum che, spinto verso il cuore ad ogni sistole muscolare di coscia e polpaccio, ritorna indietro durante la diastole. Il sovraccarico di volume è per lungo tempo compensato dal sistema venoso integro (il profondo nelle varici ed il superficiale nella SPT). L'efficienza emodinamica di questo compenso è basata sul sistema delle vene perforanti nelle quali il flusso è fisiologicamente diretto dal sistema superficiale verso il profondo, mentre quando le valvole divengono incontinenti si realizza un movimento di va e vieni. In questa fase il flusso durante la diastole muscolare può continuare a dirigersi prevalentemente verso il sistema profondo (perforante incontinente compensata) o andare verso il sistema superficiale realizzando un va e vieni apparente senza alcun reale drenaggio (perforante incontinente scompensata). In questo momento inizia lo scompenso della IVC, con comparsa di ipertensione venosa passiva e riduzione dello svuotamento venoso durante la deambulazione, che in condizioni normali è pressoché totale. 3.2 Fase emodinamica microcircolatoria Seguendo la legge generale dell'emodinamica, l'ipertensione venosa passiva ed il ridotto svuotamento venoso durante la deambulazione si ripercuotono sul distretto vascolare immediatamente a monte, rappresentato in questo caso dal sistema micro-circolatorio, venule e capillari. Il mancato svuotamento deambulatorio coinvolge anche questi distretti, come dimostrato dalle alterazioni rilevate dalla foto-pletismografia infrarossa e dal laser-Doppler, con una marcata stasi microcircolatoria che, da un iniziale stato di sofferenza funzionale espressa dalle alterazioni reticolari visibili alla capillaroscopia, passa alle tipiche alterazioni organiche con comparsa delle formazioni gomitolari (halo formation), aumento della permeabilità ed edema connettivale. 3.3 Fase tessutale La comparsa della stasi micro circolatoria e delle alterazioni capillari segnano l'inizio della fase tessutale della IVC, nella quale particolare importanza ha la microcircolazione della cute, vero organo bersaglio della IVC. Questa fase, al contrario della fase emodinamica, non è caratterizzata da una cascata di eventi fisiopatologici l'uno conseguente all'altro, bensì dal contemporaneo coinvolgimento di quel network cellulare e molecolare che gli esperti di microcircolazione indicano come microvascular defence system (MDS). Si tratta del sistema endoteliale, piastrinico e leucocitario e delle molecole paracrine da essi prodotte; attivatori e inibitori fisiologicamente e in continua produzione e rimozione, in un equilibrio dinamico che caratterizza la funzione microcircolatoria in base alle richieste generali e distrettuali. La stasi e l'ipertensione venosa inducono repentinamente sull'endotelio un aumento della permeabilità ed un'alterazione della sua funzione. L'aumento della permeabilità si traduce in un aumento della filtrazione nella unità microvasculo-tessutale, con aumento del liquido e della pressione interstiziali. Inizialmente questo aumento è compensato dal drenaggio micro-linfatico che tuttavia è destinato ad esaurirsi sia per il raggiungimento della soglia massima di drenaggio, sia per la frequenza di microlinfangiti reattive al considerevole incremento del flusso linfatico. Il mancato compenso comporta un ulteriore aumento della stasi che favorisce l'evoluzione fibrotica dell'edema, il rischio di infezioni, la comparsa delle alterazioni trofiche cutanee, con possibilità anche di degenerazione maligna. Con l'aumento della permeabilità nell'interstizio passano non solo liquidi e cristalloidi, ma anche macromolecole come il fibrinogeno e i globuli rossi (diapedesi). Il fibrinogeno, fuori dal vaso, polimerizza rapidamente in fibrina, che si deposita a manicotto intorno ai capillari impedendo l'ossigenazione tessutale, come dimostrato dalla riduzione della TcpO2 nelle fasi avanzate della IVC. L'ipoperfusione tessutale da manicotto di fibrina è stata ritenuta la principale responsabile della patogenesi dell'ulcera. Studi successivi non hanno confermato né smentito del tutto la teoria; i manicotti di fibrina peri-capillare sono una reazione tessutale frequentemente presente, che spesso persiste anche dopo la guarigione. La sofferenza endoteliale, d'altro canto, si esprime con una drastica riduzione dell'ATP intracellulare, attivazione delle fosfolipasi A2 (PLA2) e della cascata dell'acido arachidonico, con una aumentata produzione di mediatori infiammatori e di fattori di crescita attivi sulle cellule muscolari lisce (bFGF), con attivazione e adesione dei leucociti (ICAM-1 e VACM-1). Nella fisiopatologia dell'ulcera oggi viene data molta evidenza al leucocita attivato dalla stasi e dall'ipossia. In queste condizioni il leucocita è attivato a produrre radicali liberi dell'ossigeno che, nell'ambiente extracellulare possiedono un'alta lesività per le strutture contigue al focolaio di attivazione (membrana lipidica cellulare, strutture glicosaminoglicaniche della parete vasale). Nell' IVC si ritiene attualmente che i metaboliti reattive dell'ossigeno vengano prodotti con due meccanismi fondamentali: l'ossidazione dei componenti della membrana cellulare (lipoperossidazione) in seguito al danno endoteliale e l'attivazione dei leucociti e piastrine. Poiché questi meccanismi agiscono insieme, il danno cellulare viene amplificato e la stasi venosa aumenta. Il leucociti, oltre ad alterare fisicamente il microcircolo tramite l'aggregazione, inducono un ulteriore danno cellulare secernendo citochine e proteasi lisosomiali. In questo scenario i ROS possono essere considerati un affidabile parametro di riferimento di danno tissutale in corso. L'ulcera è l'espressione finale della sofferenza metabolica del tessuto cutaneo. La posizione declive e le basse velocità di flusso sono determinanti per la migrazione extra-vasale dei leucociti e le interazioni con l'endotelio comportano il rilascio di enzimi proteolitici e radicali liberi dell'ossigeno. L'accumulo di macrofagi e linfociti T è correlato con la liposclerosi. La genesi dell'ulcera è certamente favorita dai fenomeni di trombosi capillare da parte dei linfociti. Un parametro di progressione dell'IVC che la recente letteratura ha considerato affidabile ma che attende ulteriori conferme è l'emosiderinuria. L'utilizzo dell'emosiderinuria per la valutazione dell'IVC ha indici di preditività positiva del 96%, di predittività negativa dell'88%, con la sensibilità del 94% e precisione diagnostica del 95%. (Zamboni et al., 2004) Tutta questa serie di reazioni si traduce in trombosi micro vasale, attivazione dei processi di morte cellulare (apoptopica e non) e necrosi. La diapedesi eritrocitaria e la successiva lisi causano accumulo di emoglobina ed emosiderina che rappresenta un ulteriore stimolo chemiotattico per i macrofagi. L'effetto scavenger rimane tuttavia insufficiente a causa dell'adesione leucocitaria e l'emosiderina rimane per la gran parte nei tessuti. 3.4 I radicali liberi Per radicale libero si intende una specie chimica, capace di esistenza indipendente, contenente un elettrone spaiato nell'orbitale più esterno. Tali molecole sono instabili ed altamente reattive, in quanto tendono a sottrarre ad altre molecole un elettrone per raggiungere una maggior stabilità. Se due radicali reagiscono tra loro, vengono entrambi eliminati; se un radicale reagisce con un non-radicale, verrà prodotto un altro radicale libero. Questo meccanismo fa sì che i radicali liberi determinino delle reazioni a catena. I radicali liberi sono generati in modo endogeno durante i normali processi fisiologici. Questi includono la respirazione mitocondriale e le reazioni che coinvolgono enzimi, come la lipossigenasi e la xantina ossidasi, o la generazione di pro-ossidanti da parte delle cellule fagocitarie del sistema immunitario. (17). Le cellule, per generare energia, ossidano per via enzimatica sostanze alimentari e riducono l'ossigeno ad acqua; per effettuare questa trasformazione l'ossigeno molecolare necessita di quattro elettroni. Questa cessione di elettroni all'ossigeno non avviene contemporaneamente, ma uno per volta, con generazione di specie intermedie altamente instabili e reattive indicate spesso in letteratura come "specie reattive dell'ossigeno" o Ros (reactive oxigen species). Se la cessione di elettroni all'ossigeno non si completa, questi Ros verranno rilasciati all'interno dei mitocondri. Le cellule hanno sviluppato una serie di meccanismi per intercettare e neutralizzare questa specie reattive dell'ossigeno, ma non sempre tali difese risultano efficaci. Si parla quindi di "paradosso dell'ossigeno", elemento necessario per la sopravvivenza ma, al tempo stesso, causa di molteplici danni. L'ossigeno, quando ossida le altre sostanze, viene esso stesso sottoposto ad una serie di riduzioni in cui sottrae elettroni da altre molecole e produce una serie di intermedi radicalici. La formazione di questi composti altamente reattivi è dovuta all'impossibilità, da parte dell'ossigeno, di acquisire contemporaneamente i quattro elettroni necessari per la riduzione ad acqua. La maggior parte delle molecole contiene coppie di elettroni con spin opposto che si trovano in orbitali molecolari discreti e che potrebbero, o meno, partecipare alla formazione di legami. L'ossigeno contiene elettroni con spin parallelo che risiedono ognuno in un proprio orbitale. Termodinamicamente, l'ossigeno ha la tendenza ad acquisire elettroni (due per atomo o quattro per molecola) per produrre molecole d'acqua che hanno una minore energia. La particolare distribuzione degli elettroni della molecola di ossigeno, tuttavia, impedisce all'ossigeno di accettare una coppia di elettroni con spin opposto fino a che uno dei suoi due elettroni spaiati non subisce un'inversione di spin spontanea. Alle ordinarie frequenze di collisione il periodo di contatto è troppo breve perché avvenga questo cambiamento di spin, imponendo una barriera cinetica (cioè una grande energia di attivazione) alla maggior parte delle reazioni ossidative. È proprio questa barriera che rende l'ossigeno un ideale accettore terminale di elettroni nei sistemi biologici. Gli enzimi hanno siti di legami che possono mantenere l'ossigeno in contatto con un substrato ossidabile per un tempo molto più lungo di quello che si avrebbe per semplice collisione, superando la barriera cinetica delle reazione (18). Quasi il 98% dell'ossigeno è metabolizzato da un singolo enzima, la citocromo ossidasi dei mitocondri, che trasferisce 4 elettroni all'ossigeno in una reazione concertata per produrre due molecole d'acqua. L'enzima è abbastanza complesso da un punto di vista strutturale, contiene quattro centri redox, ognuno dei quali può acquistare un singolo elettrone. Quando tutti i centri sono ridotti, si ha il trasferimento dei 4 elettroni ad una molecola di ossigeno. I Ros più importanti e diffusi sono l'anione superossido, il perossido di idrogeno, il radicale ossidrile e l'ossigeno singoletto. La caratteristica peculiare dei radicali liberi di determinare delle reazioni a catena riveste un ruolo sfavorevole in molti meccanismi biologici in quanto Ros e radicali liberi prendono parte a molti processi degenerativi. Possono, infatti, danneggiare strutture quali lipidi, proteine, DNA, e sono fortemente implicati nello sviluppo di alcune malattie quali aterosclerosi (19), artrite reumatoide (20) e alcune forme di cancro (21). Va inoltre precisato che, se il collegamento fra queste patologie e radicali liberi è ampiamente accettato, i dettagli di queste interazioni non sono ancora ben conosciuti. (22). 3.5 La lipoperossidazione La perossidazione dei lipidi si ha a livello degli acidi grassi polinsaturi, contenuti in elevate concentrazioni soprattutto nei fosfolipidi delle membrane cellulari. Si parla di lipoperossidazione quando l'azione ossidativa a carico dei lipidi procede con meccanismo radicalico a catena. Il processo è iniziato dal radicale idrossile quando questa specie cattura un atomo di idrogeno da un carbonio metilenico nella catena polialchilica dell'acido grasso: LH + OH? ? L? + H2O Il radicale formatosi (L?) tende a stabilizzare la sua struttura attraverso un riarrangiamento a diene coniugato. I dieni coniugati rappresentano quindi un indice primario di perossidazione lipidica essendo i primi prodotti di questo processo ossidativo. In condizioni aerobiche un acido grasso con un elettrone spaiato subisce un riarrangiamento molecolare con O2 per generare un radicale perossilipidico (LOO?). Questo prodotto è altamente reattivo e può dar luogo a due diverse reazioni (23): 1. Si può avere la ciclizzazione del gruppo perossilico con formazione di un lipoperossido ciclico, a partire da acidi grassi quali l'acido arachidonico e eicosapentoico. Questo prodotto può a sua volta, per reazioni successive, frammentarsi e dar luogo a catene alifatiche contenenti due gruppi funzionali carbonilici generando la malondialdeide (MDA), una dialdeide altamente reattiva (24). La MDA può reagire con i gruppi amimici liberi di proteine, fosfolipidi o acidi nucleici per produrre modificazioni strutturali delle molecole biologiche. Queste nuove strutture indotte dalla MDA vengono successivamente riconosciute dal sistema immunitario come estranee portando ad una risposta autoimmunitaria. 2. I radicali possono anche catturare molecole di idrogeno dagli acidi grassi adiacenti per formare un lipide idroperossido, inducendo la propagazione della perossidazione lipidica. L? può propagare ulteriormente le reazioni di perossidazione; in altre parole, dopo la fase di iniziazione dei processi di perossidazione promossa dai radicali dell'ossigeno, ha inizio la fase di propagazione dei processi stessi. LOO? + LH ? LOOH + L? La frammentazione e le lesioni molecolari degli acidi grassi insaturi dei fosfolipidi portano alla perdita della struttura della membrana cellulare, alla diminuzione della sua fluidità, alla perdita delle normali interazioni lipidi-lipidi e lipidi-proteine ed alla formazione di regioni idrofile nel core lipidico idrofobo. In seguito ad un processo perossidativo a carico di uno fosfolipide contenente un acido grasso polinsaturo, l'attacco del radicale R? in presenza di O2 trasforma l'acido grasso polinsaturo del fosfolipide in perossilipide: il gruppo perossilico così formato è molto più idrofilico di quello originario e tende a portarsi nella regione superficiale del bilayer ripiegando ad U la catena acilica dell'acido grasso. Questa nuova configurazione determina un aumento dell'ingombro, con conseguenti alterazioni strutturali e funzionali della membrana. La nuova configurazione del legame estereo, tra il glicerolo del fosfolipide ed il carbossile del perossilipide, facilita inoltre l'attività della fosfolipasi A2 di membrana, che idrolizza il fosfolipide perossidato a lipofosfolipide ed acido perossilipidico libero, comportando un ulteriore danno alla struttura e alla funzionalità della membrana. Si possono inoltre avere fenomeni di alchilazione di gruppi funzionali critici di proteine (gruppi SH) da parte di prodotti aldeidici derivanti dalla perossidazione con rottura dei legami peptidici o formazione di ponti disolfuro (-S-S-) intramolecolari. In tal modo si possono inattivare (o più raramente attivare) enzimi, alterare i sistemi recettoriali, e/o compromettere l'azione di proteine essenziali per l'omeostasi cellulare. Importante è l'alterazione delle proteine del citoscheletro (actina e tubulina) e delle proteine di regolazione dei canali del calcio. 4. CLASSIFICAZIONE CEAP Il campo della malattia venosa cronica ha sofferto per la mancanza di precisione nella diagnosi che ha procurato dati contrastanti negli studi sul trattamento di specifiche patologie venose (25). Si ritiene che queste divergenze potrebbero essere risolte da una precisa diagnosi e classificazione relativamente ad ogni arto affetto, prima del trattamento terapeutico. A tale scopo, l’utilizzazione di una singola classificazione universale faciliterebbe la comunicazione sulla IVC e servirebbe da fondamento per una analisi più precisa e scientifica dei trattamenti alternativi. Nel Febbraio 1994 una commissione internazionale dell’American Venous Forum istituita appositamente si è interessata a queste problematiche in occasione di un meeting organizzato dalla Straub Foundation in Maui, Hawaii, Usa. Questa commissione, sotto la presidenza di Andrew Nicolaides, ha messo a punto un Consensus Document per la classificazione e la stadiazione della IVC chiamata classificazione CEAP basata sulle manifestazioni cliniche (C), sui fattori eziologici (E), la distribuzione anatomica (A), le condizioni fisiopatologiche (P). Lo scopo fu quello di fornire una classificazione obiettiva ed esauriente che potesse essere utilizzata in tutto il mondo (26-29). La classificazione CEAP è stata pubblicata in 25 riviste e testi in 8 lingue. Oggi la maggior parte delle pubblicazioni in Flebologia usano la classificazione CEAP: C linica (C 0-6, a=asintomatico, s=sintomatico) E tiologia (c, p ,s) A natomia (s, d, p) P atofisiologia (r, o) Classificazione clinica (C 0-6) classe 0: assenza di segni clinici visibili o palpabili di malattia venosa classe 1: presenza di teleangectasie o vene reticolari classe 2: presenza di vene varicose classe 3: presenza di edema classe 4: turbe trofiche di origine venosa: pigmentazione, eczema, ipodermite classe 5: come classe 4 con ulcere cicatrizzate classe 6: come classe 4 con ulcere in fase attiva Classificazione eziologica (Ec, Ep, Es) Ec = congenita (dalla nascita) Ep = primitiva (da causa non identificabile) Es = secondaria (post-trombotica, post-traumatica, altre) Classificazione anatomica (As, Ad, Ap) As = interessamento del sistema superficiale Ad = interessamento del sistema profondo Ap = coinvolgimento delle vene perforanti Sistema superficiale: As 1 - teleangectasie, vene reticolari della safena interna: 2 - al di sopra del ginocchio 3 - al di sotto del ginocchio 4 - safena esterna 5 - distretti non safenici Sistema profondo: Ap 6 - vena cava inferiore, vena iliaca 7 - comune 8 - interna 9 - esterna 10 - vene pelviche: genitali, legamento largo 11 - vena femorale comune 12 - profonda 13 - superficiale 14 - vena poplitea 15 - vene di gamba o crurali: vene tibiali posteriori, tibiali anteriori, vene peroniere 16 - vene muscolari: vene gemellari, vene soleali Vene perforanti: Ap 17 - a livello di coscia 18 - a livello di gamba Classificazione fisiopatologica (Pr, Po) Pr = reflusso Po = ostruzione Pr+o = reflusso + ostruzione Gli autori di questa classificazione hanno compreso però la necessità di ampliarla e modificarla in seguito alle nuove conoscenze che vengono man mano acquisite in campo flebologico. Nel 2000 sono state pubblicate due modifiche della classificazione CEAP. Un apposito comitato dell’American Venous Forum ha presentato un nuovo sistema di valutazione delle malattie venose secondo la loro severità (30) ed una Consensus Conference internazionale a Parigi ha proposto una nuova classificazione per le varici ricorrenti dopo interventi chirurgici (31). Su iniziativa francese è stata istituita una Banca Dati Flebologica Europea, dove 49 Angiologi di nove paesi europei hanno fornito dati completi di 872 pazienti; sulla scorta delle loro osservazioni, è stata organizzata una Consensus Conference sulla ridifinizione della “C” in CEAP durante il 14° congresso mondiale della Unione Internazionale di Flebologia, tenutosi a Roma nei giorni 8-14 Settembre 2001 (32). I membri di questo gruppo di lavoro hanno preso in considerazione approfonditamente le definizioni esistenti nell’originale documento CEAP ed hanno ritenuto che in alcuni casi fossero necessari una migliore definizione ed un ampliamento (33). 4.1 Nuova classificazione CEAP I risultati di tale lavoro relativi alla definizione dei termici di comune uso nella CEAP sono riportati di seguito. Le definizioni sono essenziali per un corretto e uniforme linguaggio “flebologico”. Riguardo la classificazione CEAP, la classe 4 viene suddivisa in due parti: C4a, comprendente la pigmentazione e l’eczema, e la classe C4b, con lipodermatosclerosi e atrofia bianca, allo scopo di definire più correttamente la severità delle alterazioni trofiche considerando che i segni della classe C4b sono predittivi dello sviluppo di ulcere (33). 4.2 Definizione dei termini clinici TELEANGECTASIA Confluenza di venule intradermiche permanentemente dilatate di meno di 1 mm di calibro. Spiegazione: esse dovrebbero essere normalmente visibili da una distanza di 2 metri in buone condizioni di luce. Sinonimi: “spider veins”, “hyphen webs”, “thread veins” VENE RETICOLARI Vene intradermiche bluastre permanentemente dilatate solitamente di diametro da 1 mm a meno di 3 mm. Spiegazione: sono di solito tortuose. Questo esclude vene visibili "normali" nei soggetti con cute trasparente. Sinonimi: vene blu, varici intradermiche, venulectasie. VENE VARICOSE Vene sottocutanee permanentemente dilatate, di 3 mm di diametro o più, in posizione eretta. Spiegazione: le vene varicose sono solitamente tortuose ma anche le vene rettilinee con reflusso possono essere classificate come varicose. Possono essere vene varicose tronculari, tributarie o non safeniche. Sinonimi: varice, varici, varicosità. CORONA FLEBECTASICA Teleangectasie intradermiche a ventaglio localizzate nelle regione laterale e mediale del piede. Spiegazione: il significato e la localizzazione sono controverse e richiedono alcune considerazioni. A volte potrebbe rappresentare il segno iniziale di malattie venose in stadio avanzato. In alternativa si può riscontrare negli arti che presentano semplici teleangectasie in altre sedi. Sinonimi: “flare” malleolare, “flare” della caviglia. EDEMA Incremento percepibile del volume del fluido nel tessuto sottocutaneo identificato dalla formazione di una impronta sotto pressione. Spiegazione: questa definizione include solo l'edema attribuibile alla malattia venosa. L'edema venoso si manifesta di solito nella regione della caviglia ma può estendersi al piede e alla gamba. PIGMENTAZIONE Scurimento pigmentato brunastro della cute che si riscontra di solito nella regione della caviglia ma che può estendersi al piede ed alla gamba. Spiegazione: è una modificazione iniziale della cute. ECZEMA Eruzione eritematosa, vescicolare, essudativa o desquamativa della cute della gamba. Spiegazione: è spesso localizzato vicino a vene varicose, ma può essere riscontrato in qualsiasi zona della gamba. Talvolta può estendersi a tutto il corpo. L'eczema è di solito dovuto a malattie venose croniche e/o alla sensibilizzazione a terapie locali. Sinonimi: dermatite da stasi. LIPODERMATOSCLEROSI Indurimento cronico della cute localizzato, talvolta associato a cicatrizzazione e/o contrattura. Spiegazione: è un segno di malattia venosa severa, caratterizzata da infiammazione cronica e fibrosi della cute, del tessuto sottocutaneo e talvolta della fascia. IPODERMITE L'ipodermite viene riferita ad una forma acuta di lipodermatosclerosi. E' caratterizzata da fragilità e diffuso arrossamento della cute dovuto ad infiammazione acuta. Spiegazione: L'assenza di linfoadenite e di febbre differenzia questa condizione dalla eresipela o cellulite. ATROPHIE BLANCHE O ATROFIA BIANCA Area biancastra e atrofica, circoscritta spesso circolare della cute circondata da chiazze di capillari dilatati e talvolta iperpigmentazione. Spiegazione: è un segno di malattia venosa severa. Lesioni cicatriziali di ulcere guarite sono escluse in questa definizione. ULCERE VENOSE Alterazioni croniche della cute che non riescono a guarire spontaneamente, causate da malattie venose croniche. 5. COMPLICANZE Le complicazioni dell'insufficienza venosa cronica sono: -flebite o tromboflebite superficiale; -varicorragia; -trombosi venosa profonda (con eventuale embolia polmonare). La tromboflebite superficiale (che prende la denominazione di varicoflebite quando localizzata in una vena varicosa) è complicanza frequente della sindrome varicosa. Si sviluppa soprattutto in rapporto a stasi venosa e alterazione endoteliale. Clinicamente si presenta con una formazione cordoniforme lungo il decorso di una vena, tumefazione, eritema, edema locale, indurimento della vena sede dell'evento. La diagnosi è esclusivamente clinica. La varicorragia è complicanza data da rottura spontanea o traumatica di vaso varicoso. È una complicanza non rara delle varici. L'emorragia è interna se si verifica nel sottocutaneo (o in sede sottofasciale se è interessata una perforante). Si verifica solitamente dopo un trauma o uno sforzo muscolare molto violento. L'emorragia esterna si verifica solitamente su varici di piccole dimensioni, molto superficiali, di colore nero, ricoperte da una cute sottilissima, quasi trasparente. La sede classica è la caviglia, talora il dorso del piede. La trombosi venosa profonda è complicanza possibile in ogni caso di insufficienza venosa cronica in rapporto al concorso di varie condizioni (quali la flebostasi dell'insufficienza venosa cronica, la degenza, un intervento chirurgico, il parto, ecc.), ma soprattutto nell'insufficienza venosa profonda. In particolare nell'insufficienza venosa profonda primaria la trombosi venosa profonda può condurre allo sviluppo di una sovrapposta sindrome post-trombotica. Invece nella sindrome post-trombotica può svilupparsi una retrombosi venosa profonda, responsabile di possibile aggravamento dell'insufficienza venosa cronica. La trombosi venosa profonda nei casi di insufficienza venosa cronica comporta i problemi clinici, diagnostici e terapeutici propri della trombosi venosa profonda, aggravati dalla preesistente flebopatia cronica. 6. DIAGNOSTICA 6.1 Diagnostica clinica All'esame fisico, che va condotto con il paziente in posizione eretta prima e in clinostatismo poi, si possono rilevare importanti segni all'ispezione, alla palpazione e con alcuni test. All'ispezione si può riscontrare edema, di cui si definiscono la localizzazione (alla caviglia, al polpaccio) e l'entità (misurando la circonferenza dei segmenti con edema e confrontandola con quella dei segmenti normali dell'arto inferiore controlaterale). Si può rilevare la presenza di flebectasie e varici, definendone la localizzazione in rapporto al sistema della vena grande safena, a quello della vena piccola safena e alle vene comunicanti. Infine possono essere riscontrate eventuali alterazioni della cute, come le discromie, la lipodermatosclerosi e l'ulcera. Alla palpazione è possibile definire lo stato dell'edema, che è compressibile nelle forme meno gravi e diventa incompressibile quando subentra la lipodermatosclerosi. Delle vene superficiali è possibile definire il decorso e lo stato della parete, nonché la dolorabilità. In particolare è possibile verificare l'eventuale incontinenza valvolare delle principali vene comunicanti ricercando nelle rispettive sedi uno iato nella fascia. È possibile rilevare incremento della temperatura locale, soprattutto lungo il decorso delle vene varicose e nei segmenti distali dell'arto inferiore. La manovra di Schwartz consiste nel rilevare con una mano lungo un tronco venoso gli impulsi determinati da brevi colpi impressi con l'altra mano o da colpi di tosse. È una manovra che consente di rilevare la presenza di reflusso o a differenziare una vena varicosa da un'altra tumefazione (ad es. da un'ernia inguinale o crurale, da un lipoma, ecc.). Il testo del laccio (o di Trendelenburg o di Rima-Trendelenburg) è una prova per saggiare la funzionalità valvolare della giunzione safeno-femorale, della vena piccola safena e delle vene comunicanti. Tre sono le risposte fondamentali che si possono osservare a questo test: a) insufficienza valvolare della giunzione safeno-femorale; b) insufficienza valvolare di vene comunicanti; c) insufficienza valvolare sia della giunzione safeno-femorale sia di vene comunicanti. Si esamina il paziente con varici in ortostatismo; quindi si ottiene svuotamento delle varici a paziente in clinostatismo con arto inferiore da esaminare sopraelevato; si applica un laccio alla radice della coscia; il paziente si rimette in ortostatismo e si rivaluta il comportamento delle varici. Si può osservare che tenendo il laccio alla radice della coscia non si ottiene riempimento delle varici, che invece si ha dopo rimozione del laccio (risposta a. = Insufficienza valvolare della giunzione safeno-femorale) . Si può osservare che, nonostante il laccio alla radice della coscia, dopo alcuni secondi le varici cominciano a riempirsi e il loro stato di turgore non viene modificato dalla rimozione del laccio (risposta b. = Insufficienza valvolare di vene comunicanti). A paziente in ortostatismo con laccio alla radice della coscia, si osserva già riempimento delle varici e alla rimozione del laccio ulteriore incremento del loro turgore (risposta c. = Insufficienza valvolare della giunzione safeno-femorale e di vene comunicanti). Il test può essere impiegato altresì per la valutazione della vena piccola safena collocando il laccio sotto il ginocchio. È possibile identificare la sede delle vene comunicanti incontinenti con il test di Ochsner e Mahoner, che comporta l'applicazione di più lacci per poter evidenziare il segmento dell'arto inferiore dove il reflusso nelle vene comunicanti dà riempimento precoce delle varici a lacci applicati. Il test di Perthes serve a stabilire se la rete venosa superficiale è indispensabile per il ritorno venoso dell'arto. Viene eseguito facendo camminare il paziente dopo aver apposto un laccio alla radice della coscia. Da questa prova ci si possono attendere tre risposte: a) dopo alcuni passi il paziente deve interrompere bruscamente la marcia per il dolore. All'osservazione si assiste anche all'aumento del turgore delle ectasie varicose; b) il paziente non è obbligato ad interrompere la marcia e all'osservazione dell'arto si assiste soltanto ad un aumentato turgore dei segmenti varicosi; c) il paziente anche in questo caso non è impedito nella marcia e al termine della stessa si può osservare lo svuotamento delle ectasie varicose. Nel caso a) si può certamente porre diagnosi di ostruzione del circolo venoso profondo: il sistema venoso superficiale, seppur patologico, è in questi casi indispensabile per il ritorno venoso dell'arto e non può essere eliminato. Nel caso b) il sistema venoso profondo dell'arto è pervio e l'incremento delle ectasie venose è dovuto all'insufficienza di una o più perforanti. Anche nel caso c) il circolo venoso profondo è ugualmente pervio, ma non si riscontrano vene perforanti insufficienti. 6.2 Diagnostica strumentale La diagnostica non invasiva delle malattie venose è stata sviluppata per lo screening, la quantificazione del danno e lo studio emodinamico. I medici generici e gli specialisti devono conoscere, con diversi gradi di competenza, il significato dei vari test vascolari e le loro indicazioni e limitazioni, così da limitare al massimo l’uso di test più invasivi e costosi (34). Le malattie venose presentano una maggiore difficoltà di valutazione rispetto alle malattie arteriose e richiedono quindi una certa esperienza ed una valutazione più accurata. Per tali motivi i test venosi risultano maggiormente operatore-dipendente e richiedono una competenza specifica clinica soprattutto per la valutazione dell’insufficienza venosa cronica. L’IVC può essere il risultato di ostruzione al deflusso, reflusso, o una combinazione di entrambe. L’obiettivo dell’esame clinico e strumentale è rilevare quale fra tali condizione sia presente. Va ricercata inoltre la localizzazione anatomica dell’alterazione e quantificato il reflusso e/o l’ostruzione. Sono disponibili molti test, semplici, rapidi ed efficaci per costo-beneficio. Le procedure diagnostiche, riportate di seguito in forma sintetica, rispecchiano quanto pubblicato nelle “procedure operative per indagini diagnostiche vascolari”, edite dalla Società Italiana di Diagnostica Vascolare ed accettate dal Collegio Italiano di Flebologia (35). Indagini utilizzabili • Ultrasonografiche: – Doppler C.W.; – eco-Doppler (duplex); – eco(color)Doppler (ECD); • Imaging Radiografico: – angio - TC; – angio - RM; – pletismografiche; – fotopletismografia quantitativa; – flebografia. Iter diagnostico Lo scopo dell’esame è l’accertamento di un reflusso oppure di una trombosi venosa superficiale e/o profonda. Nei due casi l’iter diagnostico e procedure sono differenti. Il circolo venoso profondo deve sempre essere valutato. Accertamento di un reflusso L’indagine utilizzata può essere una di quelle sopra indicate. Le metodiche di prima scelta sono quelle ultrasonografiche o la fotopletismografia; i due tipi di indagine devono essere considerati complementari piuttosto che alternativi. L’esame Doppler con ultrasuoni permette di dimostrare la presenza di un reflusso, identificare la sua origine e seguire l’asse di reflusso in senso cranio-distale. Strumentazione: Si utilizza per il Doppler CW una sonda da 8 MHz, per l’eco-Doppler una sonda lineare da 5-10 MHz. Procedura L’esame viene eseguito con il paziente in ortostatismo. La mano destra dell’esaminatore tiene la sonda che viene posta all’origine della vena grande o piccola safena. La mano sinistra esegue delle brevi manovre di compressione e successivo rilasciamento sulla stessa vena in sede distale. Queste manovre sono essenziali, specie per il Doppler CW che non permette di vedere la vena insonata. Dopo aver centrato la sonda sulla vena, il paziente esegue una manovra di Valsalva standardizzata e prolungata. Si valuta la durata del reflusso durante la manovra di Valsalva. I valori limite normali e patologici più frequentemente utilizzati sono i seguenti: – Safena normale reflusso < 0,5 sec. – Safena dilatata ma continente reflusso > 0,5 sec.< 1,0 sec – Safena svalvolata reflusso > 1,0 sec È possibile seguire la vena in direzione distale identificando così l’asse del reflusso e definendo se tutta la safena è svalvolata o solo una sua parte. Questo dato è importante per decidere l’estensione distale dell’intervento di strip safenico. L’esame eco-(color)-Doppler è più facile da interpretare rispetto all’esame Doppler CW e fornisce delle ulteriori indicazioni connesse alla morfologia della grande safena, come il diametro della stessa, il calibro e la continenza valvolare delle collaterali ostiali e di eventuali safene accessorie, una visualizzazione ottimale della valvola ostiale e pre-ostiale (36). Nella valutazione del reflusso nella piccola safena l’eco-(color)-Doppler permettte di studiare l’anatomia vascolare del poplite, la sede esatta di origine dalla vena poplitea piuttosto che una origine alta della safena dalla vena femorale superficiale, la continenza della vena di Giacomini, un’origine del reflusso da perforante poplitea. In conclusione la procedura per l’esame Doppler ed eco-Doppler è simile. Entrambe le indagini forniscono l’informazione essenziale che è la durata del reflusso in secondi durante Valsalva, che deve essere sempre ben valutabile nella documentazione allegata all’esame. L’eco-(color)-Doppler fornisce informazioni morfologiche permettendo di ricostruire l’anatomia vascolare, il diametro dei vasi, permettendo di studiare in modo accurato la mappa emodinamica pre-operatoria e le possibili recidive post chirurgia o post scleroterapia. La dimostrazione di un reflusso da una perforante incontinente è invece accurata con l’eco-(color)-Doppler, poco precisa con il Doppler CW, che non dovrebbe più essere utilizzato a questo scopo. L’esame ultrasonoro permette di studiare il singolo asse superficiale o profondo, identificandolo in base alla diversa sede anatomica e permette di dimostrare in modo completo l’origine e l’asse del reflusso. Anche questo esame consente di ottenere un dato quantitativo in modo ripetibile ed attendibile (la durata del reflusso durante manovra di Valsalva eseguita in maniera standardizzata). Il limite dell’esame ultrasonoro è legato proprio alla sua valutazione selettiva e distrettuale che male si presta a studiare in maniera globale e funzionale la rilevanza del danno causato dal singolo reflusso sul ritorno venoso (37). L’esame fotopletismografico (PPG) quantitativo computerizzato eseguito con il test della pompa venosa, per esempio con le manovre di estensione dorsale dell’articolazione tibio-tarsica, valuta invece l’efficacia funzionale globale della pompa muscolare e la continenza valvolare degli assi venosi (38). La pletismografia venosa consente di valutare la funzionalità venosa globale misurando i cambiamenti del volume di sangue venoso nella gamba. Queste misurazioni possono essere effettuate con una delle tre tecniche pletismografiche oggi in uso: la fotopletismografia/reografia a luce riflessa (PPG/RLR), la pletismografia strain gauge (estensimetrica, SGP) e la pletismografia ad aria (APG) (39). La PPG/RLR utilizza fotosensore fissato sulla cute che misura il riempimento del plesso venoso cutaneo; la SPG utilizza sensore estensimetrico (laccio conduttore elastico) che misura i cambiamenti della circonferenza della gamba nel punto dove è applicato, mentre il sensore della APG è un gambaletto gonfiabile che misura i cambiamenti del volume venoso totale della gamba. Effettuando misurazioni in diverse posizioni e con diverse manovre, si possono valutare i seguenti parametri: 1) deflusso venoso (rallentato se presente una occlusione venosa); 2) reflusso venoso totale (grado di incontinenza valvolare); 3) efficacia della pompa muscolo-venosa del polpaccio (grado di svuotamento venoso durante l’esercizio muscolare e velocità di riempimento venoso dopo la fine dell’esercizio). L’esame può essere eseguito prima e dopo la occlusione venosa superficiale, ottenibile con uno o più lacci per isolare il reflusso superficiale e prevedere il risultato di un intervento di asportazione safenica sulla funzione del ritorno venoso. Il miglior laccio è un manicotto alto 3 cm, gonfiato a 100 mmHg. Il vantaggio della PPG è quello di poter ottenere un dato quantitativo in secondi (il tempo di riempimento venoso o “venous refilling time”) che descrive in maniera globale la eventuale compromissione funzionale del ritorno venoso secondaria a reflusso venoso. Strumentazione: fotopletismografo computerizzato quantitativo. Procedura L’indagine quantitativa permette un aggiustamento automatico del segnale basale (basato sulla elaborazione del segnale) e valuta in modo più preciso i parametri connessi al tempo di riempimento dopo test della pompa muscolare e i parametri connessi all’ampiezza del segnale. Il sensore viene fissato circa 8 cm al di sopra del malleolo interno con un anello biadesivo. Il paziente è seduto e rilassato con i piedi ben poggiati a terra. Tronco-cosce e cosce-gambe devono formare tra loro un angolo di circa 110°. Il test della pompa muscolare è quello più frequentemente utilizzato e richiede l’esecuzione di 8 estensioni dorsali dell’articolazione tibio-tarsica in 16 secondi. Alla fine dell’esercizio il paziente resta immobile e rilassato per 30 secondi. Gli apparecchi più moderni sono programmati; emettono dei segnali sonori sia per eseguire le estensioni dorsali del piede che per delimitare il periodo di riempimento. Il parametro di valutazione è il tempo di riempimento venoso o “venous refilling time” (To) espresso in secondi. Si distinguono 4 classi: – normale To > 24 secondi – insufficienza di pompa To da 24 a 20 secondi grado 1 leggera – insufficienza di pompa grado 2 moderata To da 19 a 10 secondi – insufficienza di pompa grado 3 severaTo < 10 secondi Esiste un secondo parametro di valutazione negli apparecchi computerizzati, la potenza della pompa venosa (Vo) che non è ancora sufficientemente standardizzata e che quindi non va considerato nella refertazione. Nella pratica clinica la pletismografia venosa ha le seguenti applicazioni: a) quantificare e documentare il grado di compromissione delle diverse funzioni venose (ostruzione, reflusso) e seguirle nel tempo; b) quantificare il contributo delle vene superficiali e profonde e predire gli effetti emodinamici della chirurgia delle vene superficiali; c) studiare e documentare gli effetti emodinamici delle diverse operazioni chirurgiche e validare le nuove tecniche operatorie. Va tenuto presente un limite della PPG: può essere difficile differenziare un reflusso venoso superficiale da un reflusso profondo e/o da un reflusso in perforanti incontinenti. La flebografia con iniezione in una vena del piede non viene più eseguita per valutare un reflusso venoso, sostituita dall’esame ECD. Lo studio flebografico dovrebbe essere riservato a pazienti con precedenti flebotrombosi o precedenti interventi, con recidive ad incerta etiologia (tecnica chirurgica ignota) e nei pazienti con reperto ultrasonografico dubbio. Alcuni centri utilizzano ancora oggi la varicografia per lo studio delle recidive post chirurgia o post scleroterapia, specie a livello del cavo popliteo o di perforanti incontinenti, in particolare se plurime. L’imaging radiologico (secondo livello richiesto dallo specialista) completa lo studio ultrasonografico nella determinazione della sede e della natura della lesione, e nella valutazione della patologia, soprattutto a carico del circolo profondo. Indicato nello studio delle angiodisplasie, soprattutto l’angio-RM. Attualmente non è ancora sostituibile all’angiografia (40). Indagini sulla microcircolazione: – Laser-Doppler. – Capillaroscopia. – Microlinfografia. – Pressioni interstiziali. – Misurazione pressioni parziali O2 e CO2. RACCOMANDAZIONI • L’esame ultrasonoro permette di dimostrare la presenza di un reflusso, identificare la sua origine e seguire l’asse di reflusso in senso cranio-caudale. Grado A • Accanto alla clinica, per lo screening dell’IVC, l’esame di primo livello deve essere considerato il Doppler CW. Grado B • Le metodiche Eco-Doppler ed Eco(color)Doppler sono da riservarsi alla definizione della localizzazione e della morfologia del problema e come esame pre-operatorio. Grado A • La Flebografia andrebbe presa in considerazione solo in un ridotto numero di pazienti portatori di anomalie anatomiche, malformazioni o quando vi sia indicazione ad un intervento sul sistema venoso profondo. Grado B • Le pletismografie devono essere considerate test aggiuntivi di tipo quantitativo. Grado B • Le indagini rivolte allo studio della microcircolazione hanno indicazioni selettive e prevalentemente di ricerca. Grado C 7. PROGNOSI La prognosi è in rapporto al tipo di insufficienza venosa cronica, alla localizzazione delle lesioni, al tipo di trattamento. Facendo riferimento al tipo, per ovvie ragioni è migliore in generale la prognosi per le varici essenziali che per l'insufficienza venosa profonda. Infatti un adeguato trattamento delle varici essenziali può riportare alla normalità funzionale venosa e a risultati estetici soddisfacenti l'arto inferiore. Invece per l'insufficienza venosa profonda in generale la prognosi è spesso più severa. Va precisato che l'insufficienza venosa profonda ha una prognosi condizionata dalla localizzazione delle lesioni. Per i casi di lesione nel segmento prossimale (vene femorale superficiale, femorale comune e iliaca) la prognosi è favorevole per la minore compromissione emodinamica venosa dell'arto inferiore e minore rischio di lipodermatosclerosi e ulcera. Al contrario i casi con lesione del segmento venoso distale (vena poplitea e fine sottopoplitee) presentano più frequentemente grave compromissione emodinamica venosa e lesioni cutanee. Infine va considerato il trattamento ai fini della prognosi di ogni flebopatia cronica. La terapia chirurgica, se eseguita correttamente, può rivelarsi risolutiva per le varici essenziali. Per l'insufficienza venosa profonda la terapia è sempre articolata. La chirurgia può generalmente dare un miglioramento notevole, però senza normalizzazione dei parametri emodinamici e dello stato clinico dell'arto inferiore. Essenziale in ogni caso si rivela l'impegno del paziente nel perseverare con la terapia. 8. TERAPIA 8.1 Terapia Chirurgica 8.1.1 Terapia chirurgica dell'insufficienza venosa superficiale Attualmente ogni intervento chirurgico per l’insufficienza venosa superficiale può essere definito a scopo emodinamico, a patto che venga preceduto da un’appropriata mappa emodinamica venosa mediante eco-(color)-Doppler (41). Le tecniche chirurgiche possono essere raggruppate in tre categorie principali: – tecniche ablative; – tecniche conservative; – trattamenti obliterativi endovascolari. Chirurgia ablativa La chirurgia ablativa comprende gli interventi di stripping della safena, la crossectomia e la flebectomia. a) Stripping della safena. – Lo stripping può interessare sia la grande safena (safenectomia interna) che la piccola safena (safenectomia esterna). Nel primo caso può essere lungo (con asportazione della grande safena dalla crosse al malleolo tibiale), medio (dalla crosse al terzo medio di gamba), corto (dalla crosse al terzo superiore di gamba), ultracorto (dalla crosse al terzo inferiore o medio di coscia). Lo stripping rappresenta la tecnica strandard del trattamento chirurgico, la più studiata nel tempo e l’unica che è stata comparata alla scleroterapia ed alla crossectomia da sola od associata alla scleroterapia. Nei loro riguardi lo stripping si è dimostrato in molti studi clinici superiore in termini di efficacia a lungo tempo (42-44). b) Crossectomia semplice o associata a flebectomia. La crossectomia semplice consiste nella deconnessione safeno-femorale con legatura e sezione di tutte le collaterali della crosse. Essa realizza documentati risultati funzionali, ma è risultata inferiore allo stripping nel trattamento delle varici (45). La crossectomia associata a flebectomia è comparabile nei risultati alle tecniche di stripping, solo quando è preceduta da un accurato studio preoperatorio (46). c) Flebectomia. – La flebectomia con mini-incisioni secondo la tecnica di Muller può essere attuata sia come metodo di cura delle varici a sé stante, sia come complemento degli altri interventi chirurgici. Questa tecnica dalle finalità estetiche, oltre che funzionali, si realizza con l’asportazione dei rami insufficienti del circolo superficiale attraverso incisioni di pochi millimetri, nelle quali vengono introdotti degli strumenti simili ad uncini, che consentono di portare all’esterno le vene da asportare (47). Chirurgia conservativa La finalità della chirurgia conservativa è quella di trattare le varici, mantenendo una safena drenante e non più refluente. La direzione del flusso safenico potrà essere fisiologica (valvuloplastica esterna safeno-femorale e primo tempo della strategia CHIVA 2) oppure invertita e diretta verso la cosiddetta perforante di rientro (CHIVA 1). Anche queste tecniche conservative, per la cui realizzazione è assolutamente necessario lo studio preoperatorio con eco-(color)-Doppler, possono essere associate alla flebectomia secondo Muller. Trattamenti obliterativi endovascolari L’obliterazione del lume della safena si può ottenere sia con mezzi chimici sia con mezzi fisici. Nel primo caso si parla più propriamente di scleroterapia. Nel secondo caso si parla di procedure obliterative endovascolari, le quali utilizzano tecniche relativamente sofisticate, quali la radiofrequenza e la tecnologia laser. a) Radiofrequenza. L’obliterazione della vena safena viene ottenuta applicando alla parete energia termica, che produce una contrazione ed un ispessimento delle fibre collagene dell’avventizia, provocando così la riduzione del lume fino alla sua completa chiusura. b) Trattamento laser. L’obliterazione della vena safena è ottenuta per la contrazione delle fibre collagene della parete vasale, causata dall’energia termica sprigionata dall’attivazione della fibra laser. Rimangono per entrambe le procedure una serie di incognite, legate al fatto che le casistiche sono per ora insufficienti ed al rapporto costo/beneficio. 8.1.2 Chirurgia delle vene perforanti L’eliminazione delle perforanti incontinenti in associazione con la bonifica delle vene varicose e del reflusso safenico nel trattamento dei pazienti con grave insufficienza venosa cronica costituisce un approccio terapeutico importante nel trattamento dei disturbi trofici della cute (48) L’indicazione al trattamento chirurgico è elettiva in pazienti con perforanti incontinenti di gamba e con ulcera attiva o chiusa (classe C5-C6 della CEAP), mentre il trattamento delle perforanti da insufficienza superficiale viene riservato ai pazienti sintomatici con distrofie cutanee (classe C4 della CEAP) (49). Si distinguono due modalità di trattamento chirurgico delle vene perforanti: a) il soprafasciale ed il sottofasciale con la metodica tradizionale; b) il sottofasciale con la metodica endoscopica. Per la sua minore invasività, per il ridotto numero di complicanze post-operatorie e per la possibilità di agire lontano dalla sede dell’ulcerazione, viene attualmente preferita la tecnica endoscopica rispetto al trattamento tradizionale delle perforanti (50). 8.1.3 Trattamento chirurgico del reflusso venoso profondo Il paziente candidato alla chirurgia del sistema venoso profondo è affetto da IVC severa, con reflusso venoso significativo e ipertensione venosa ambulatoria, in cui la terapia conservativa è fallita e la malattia venosa è causa di una cattiva qualità di vita. I metodi chirurgici diretti sono applicabili nella insufficienza venosa profonda primitiva, nella quale le cuspidi valvolari sono allungate o prolassate, ma presenti e funzionali. Nella sindrome post-trombotica o nella agenesia valvolare, nelle quali le valvole sono state danneggiate o sono assenti, la scelta terapeutica si orienta su una tecnica indiretta. In una revisione di 423 interventi di ricostruzione valvolare (51) l’Autore riferisce il seguente ordine di durata nel tempo del successo delle metodiche chirurgiche ad un controllo eco-Doppler: – valvuloplastica interna; – valvuloplastica esterna con manicotto protesico; – valvuloplastica esterna con sutura diretta; – trapianto venoso. 8.2 Scleroterapia La scleroterapia consiste nella obliterazione chimica delle varici. Allo scopo nelle varici viene iniettata una sostanza istolesiva (liquido sclerosante) che danneggia l’endotelio provocando spasmo, trombosi ed una reazione infiammattoria reattiva che nelle intenzioni del medico deve portare alla stenosi, fibrosi e obliterazione permanente della vena. La scleroterapia è stata introdotta in Francia nel 1853, eppure i primi tentativi di elaborare “linee-guida” sono del 1996, a cura della Consensus Conference Internazionale (1996), della American Academy of Dermatology (52) e dell’American Venous Forum. Solo quest’ultimo però ha formulato in modo specifico le indicazioni alla scleroterapia, e sono le stesse proposte dal Collegio Italiano di Flebologia. Tali indicazioni comprendono: 1) teleangiectasie; 2) varici di piccolo diametro (1-3 mm); 3) vene residue dopo l’intervento chirurgico (quelle che il chirurgo ha deciso di non operare); 4) varici recidivanti dopo intervento chirurgico (se originano da una perforante di diametro <4 mm); 5) varici nelle malformazioni venose (tipo Klippel-Trenaunay) per le quali non è proponibile intervento chirurgico; 6) terapia d’urgenza dell’emorragia da rottura di varice; 7) perforanti di diametro <4 mm; 8) varici attorno all’ulcera. Gli scopi della terapia si ottengono meglio, e con meno effetti indesiderati, se immediatamente dopo le iniezioni sulle vene iniettate e sulla gamba vengono applicate delle compressioni mediante spessori, bendaggi adesivi o mobili, o con tutori elasto-compressivi (calze) (53). Tali compressioni sono tanto più importanti e prolungate (da 3 a 6 settimane o più), quanto più grandi e diffuse sono le varici da trattare. In alcuni casi, per esempio varici grandi, gambe con tendenza all’edema, la compressione è indispensabile. 8.3 Terapia Compressiva Per compressione si intende la pressione esercitata su di un arto da materiali di varia estensibilità al fine di prevenire e curare la malattia del sistema venolinfatico. I materiali, utilizzati per la compressione in flebolinfologia, sono distinti in bende, tutori elastici e non elastici (54). 8.3.1 Bende Le bende sono generalmente utilizzate per la confezione di gambaletti. La più importante proprietà delle bende è rappresentata dalla loro estensibilità o allungamento. Sulla base del loro allungamento rispetto alle dimensioni iniziali si distinguono: – bende ad estensibilità corta (<70%); – bende ad estensibilità media (tra il 70 e il 140%); – bende ad estensibilità lunga (>140%). Le bende inestensibili o poco estensibili determinano durante la deambulazione notevoli pressioni di “lavoro”, perché contrastano l’aumento della circonferenza della gamba dovuto alla contrazione dei muscoli del polpaccio, mentre la pressione di “riposo” è minima. Al contrario le bende elastiche esercitano moderate pressioni di “lavoro” ed alte pressioni di “riposo”, con uno scarto tra queste e le pressioni di “lavoro”, che è inversamente proporzionale alla loro elasticità. Esse mantengono così sul sistema venoso superficiale una pressione continua, relativamente indipendente dall’attività muscolare, allo stesso modo dei tutori elastici che sono costruiti con fibre ad estensibilità lunga. Ne consegue che i bendaggi rigidi o poco estensibili, possono essere applicati e mantenuti in sede costantemente durante le 24 ore, al contrario i bendaggi estensibili oltre il 70% e le calze elastiche devono essere di solito rimossi di notte, perché non tollerati a letto (55). 8.3.2 Tutori elastici I tutori elastici, di tipo preventivo o terapeutico, fabbricati in diverse taglie con procedure standard o su misura, sono distinti a seconda della loro lunghezza in: – gambaletto; – calza a mezza coscia; – calza; – monocollant; – collant; – cui vanno aggiunti i bracciali per l’arto superiore. Quando la compressione esercitata alla caviglia è al di sotto dei 18 mmHg, il tutore è detto “preventivo o riposante”. La sua efficacia è controversa, così come quella dei tutori elastici che dichiarano la pressione esercitata in “deniers” (den). Quando la compressione esercitata alla caviglia supera i 18 mmHg, il tutore è detto “terapeutico”. 8.3.3 Compressioni non elastiche Possono essere riferite essenzialmente alla Compressione Pneumatica Intermittente (CPI) ed alla Compressione Elevata Intermittente non Pneumatica. La compressione trasmessa dal rigonfiamento mediante aria o mercurio di appositi gambali e bracciali, disponibili in varie forme per essere selettivamente applicati al piede od alla gamba od ancora all’intero arto superiore od inferiore, agisce sia sulla velocità di flusso ematico che sui meccanismi fibrinolitici locali. Ogni quadro di insufficienza venosa cronica o acuta ha indicazione alla compressione, in associazione o no ad altri trattamenti. L’efficacia della elastocompressione per il trattamento sintomatico e la prevenzione delle complicanze della insufficienza venosa cronica (IVC) è supportata dalla esperienza clinica e da copiosa letteratura scientifica soprattutto per i gradi più avanzati di espressione della malattia venosa. Il tipo di compressione, la modalità di applicazione, la durata dell’uso, variano per ciascun quadro clinico e per ciascun paziente stesso all’interno di gruppi di patologie equivalenti: pertanto la scelta del tutore compressivo richiede di essere modellata alle necessità del singolo paziente ed alla entità della malattia. 8.4 Farmacoterapia I farmaci flebotropi, nella più moderna accezione comprendente molteplici potenziali targets d’azione, sono prodotti d’origine naturale, seminaturale e prodotti sintetici, taluni con più principi attivi associati per migliorarne l’efficacia. La maggiore parte di questi prodotti appartiene alla famiglia dei flavonoidi. Indipendentemente dal meccanismo d’azione di diversa natura ma caratterizzato dalla proprietà di attivare il ritorno venoso e linfatico, numerose sono le evidenze per una strategia terapeutica di scelta con farmaci flebotropi nell’IVC in cui la chirurgia non sia indicata, non sia possibile o possa essere coadiuvata dalla farmacoterapia (56-59). 8.4.1 I Bioflavonoidi Con il termine generico di bioflavonoidi, si intendono chimicamente composti polifenolici pressoché ubiquitari nel regno vegetale; allo stato attuale ne sono stati identificati e caratterizzati più di 4000. I flavonoidi abbondano in molte piante destinate all'uso alimentare, nella frutta (agrumi e mele in particolare), nei vegetali (spinaci, lattuga e cavoli), nei legumi, in alcune bevande (es. the verde) e nel vino. Con la dieta se ne assume una quantità compresa fra 26 mg ed 1 g al giorno. Questa variabilità dipende dallo stato di maturazione della frutta, dalle abitudini alimentari (la buccia ne contiene una quantità significativa) e dalla modalità di preparazione e di conservazione degli alimenti (calore, radiazioni luminose, etc.). Le interazioni biologiche intercorse, durante tutto il periodo evolutivo, fra i bioflavonoidi contenuti unicamente nei vegetali e le varie specie animali, per le quali costituivano (e costituiscono) il nutrimento base (erbivori e onnivori), può spiegare la straordinaria gamma di interrelazioni biochimiche e farmacologiche che i bioflavonoidi possono esercitare nei mammiferi e negli altri sistemi biologici correlati, al punto che si ritiene che questi composti, non sintetizzabili dalle specie animali, siano diventati indispensabili per lo svolgersi di molti normali processi biologici. Dal punto di vista chimico i flavonoidi sono derivati del flavone e sono suddivisibili nelle seguenti sottoclassi: - flavanoli; - flavoni; - flavanoni; - isoflavanoni; - flavonoli; e nei loro prodotti di trasformazione quali: - calcone; - antociani, presenti in natura sempre come glucosidi; - catechine; - acido cinnamico; - acidi idrossicinnamici La differenziazione fra i vari gruppi di bioflavonoidi è dovuta, oltre che alla struttura di base, anche al numero di ossidrili sostituenti gli idrogeni legati al nucleo e al loro posizionamento sullo scheletro, al gruppo che può esterificare gli ossidrili (di solito un metossile) e alla glucosilazione degli ossidrili (per glucosilazione si intende l'eterificazione fra uno zucchero ed un ossidrile legato al nucleo del bioflavonoide; il bioflavonoide senza zucchero viene denominato aglicone). (Fig. 3) ei vegetali i bioflavonoidi vengono sintetizzati nella fase luce-dipendente della fotosintesi clorofilliana, durante la quale fungono da catalizzatori nel trasporto degli elettroni. Ogni vegetale (ed estratto di vegetale) apporta sempre in preponderanza un gruppo specifico di bioflavonoidi appartenente ad una determinata sottoclasse, sebbene siano contemporaneamente presenti ma in quantità minore bioflavonoidi appartenenti ad altre sottoclassi. Nei vegetali sono presenti contemporaneamente sia tutte le molecole dei precursori dei bioflavonoidi nei vari stadi della biosintesi, sia il gruppo o i gruppi di bioflavonoidi specifici, sia i loro derivati zuccherini (glucosidi). Sono presenti inoltre tutti i prodotti di degradazione. Abbastanza complesso è l'isolamento allo stato puro dei singoli bioflavonoidi. Solitamente viene utilizzato a scopo terapeutico o nutraceutico il pool di bioflavonoidi provenienti da un determinato vegetale o parte del vegetale medesimo, anche perché in molti casi il pool ha dimostrato un'attività migliore di quella dei singoli costituenti. Il metabolismo dei bioflavonoidi dopo assunzione per via orale (ed anche parenterale) è stato oggetto di molte ricerche e lavori scientifici (60). L'assorbimento dei bioflavonoidi, presenti nei vegetali come agliconi, avviene a livello dell'intestino. L'assorbimento dei loro glucosidi avviene in genere dopo idrolisi da parte degli enzimi intestinali con liberazione dell'aglicone. In genere si ritiene che gli agliconi vengano più facilmente assorbiti dei derivati glucosilati. Lavori recenti hanno peraltro stabilito con precisione che la quercetina beta-glucoside è molto più facilmente assorbita a livello intestinale della quercetina priva del suo zucchero. Tra l'altro la quota di bioflavonoidi assorbibile è anche determinata dalla più o meno facile digeribilità del vegetale in cui il bioflavonoide è contenuto; se il vegetale a livello gastrointestinale non viene demolito, anche buona parte dei bioflavonoidi andrà perduta. Molti bioflavonoidi come ad esempio la quercetina, non vengono distribuiti in circolo se non previa solfatazione e glucuronazione a livello epatico e conseguente secrezione nella bile. I bioflavonoidi vengono poi eliminati molto lentamente dal circolo in quanto formano con l'albumina dei complessi di lenta dissociazione; ben noto è il complesso albumina-quercetina. Molti glucuronidi dei bioflavonoidi (61) possono essere deconiugati anche a livello cellulare; ad esempio, i glucuronidi della quercetina possono essere idrolizzati nei neutrofili, nel fegato e nell'intestino. Le attività farmacologiche dei bioflavonoidi (numerosissime e non ancora tutte emerse e chiarite) si possono sintetizzare nelle seguenti funzioni che s'intersecano però abbastanza tra loro: A. Attività antiossidante, sia agendo come intrappolatori (scavanger) dell'ossigeno attivo sia come inibitori degli enzimi ossidativi, sia inibendo la produzione abnorme di NO. I bioflavonoidi sono chimicamente dei polifenoli insaturi e come tali sono dotati di elevato potere riducente (antiossidante) valutabile elettrochimicamente in base al potenziale di riduzione di ciascun composto; tale reattività aumenta con l'aumentare del numero degli idrossili OH nell'anello B (62). I bioflavonoidi sono antiossidanti più attivi dell'acido ascorbico (63). Fra i bioflavonoidi con più elevato potenziale di riduzione sono annoverati le catechine, la quercetina, la rutina, la esperetina, la esperidina e il canferolo (64). I bioflavonoidi interferiscono per tre vie nel meccanismo di controllo degli ossidanti: 1. Intervengono direttamente sullo ione superossido catturandolo (effetto scavenger); 2. Chelano gli ioni Fe2+, Fe3+ e Cu2+, rendendoli così indisponibili come catalizzatori delle reazioni di ossido riduzione. Tutti i bioflavonoidi, con potenzialità diversa, sono chelanti capaci di produrre complessi stabili con questi metalli (65). 3. Inibiscono gli enzimi responsabili della produzione di superossidi quali la xantinossidasi e la superossidodismutasi. L'attività antiossidante dei bioflavonoidi è strettamente correlata alla loro struttura chimica (66). La possibilità antiossidante e poi legata alla loro diversa solubilità in ambiente acquoso o in fase lipofila. In forza del loro grado di insaturazione e della presenza di numerosi ossidrili, i bioflavonoidi sono in grado di catturare i radicali liberi e trasformarsi per tautomeria in composti stabili impedendo così le reazioni a catena che i radicali liberi possono scatenare, ad esempio, sugli acidi grassi saturi (lipoperossidazione). Tale attività antiossidante è stata sperimentalmente verificata e studiata da molti autori, in vitro, per singoli bioflavonoidi, con diversi sistemi modello, quali: - la difesa dall'ossidazione di diversi tipi di membrane cellulari, in particolare delle membrane degli eritrociti e dei microsomi del fegato di ratto; - la protezione dai fenomeni ossidativi scatenati dalle irradiazioni con raggi gamma. L'unità di misura più frequentemente adottata per comparare l'attività antiossidante dei vari bioflavonoidi fra di loro e rapportarla a quella di altri antiossidanti è la TEAC (Trolox Equivalent Antioxidant Activity), che indica la quantità in mM di Trolox (vitamina E idrosolubile) con potenziale antiossidante equivalente ad 1 mM del composto comparato. Più alta è la TEAC maggiore sarà l'attività antiossidante del bioflavonoide in esame. Dagli studi condotti sull'argomento è emerso che i derivati glucosilati hanno minore attività antiossidante rispetto agli agliconi. Dai numerosi lavori sperimentali relativi all'attività antiossidante dei bioflavonoidi ed effettuati utilizzando i substrati più diversi, si deduce che i bioflavonoidi possono effettivamente: - sopprimere la lipo-perossidazione dei tessuti biologici e delle frazioni sub-cellulari (mitocondri, microsomi, liposomi), delle lipoproteine a bassa densità e delle membrane cellulari comprese quelle degli eritrociti; - proteggere dal danno ossidativo le fibre muscolari. Questa azione è in relazione, come già detto, con il potenziale di riduzione di ciascun bioflavonoide e questo a sua volta con la sua struttura chimica. Nel particolare, è stato dimostrato da Ferrali et al. (67) che la protezione dallo stress ossidativo esercitata da quercetina e canferolo sulle membrane degli eritrociti è dovuta non solo all'effetto protettivo sull'ossidazione dei lipidi di membrana (effetto scavenger) ma anche all'azione chelante sul ferro libero come ione, che viene reso indisponibile a reagire come catalizzatore della reazione ossidativa. La capacità antiossidante dei bioflavonoidi non è dovuta unicamente alla sommatoria delle attività chelante (anticatalitica su Fe e Cu) e dell'attività di cattura dei radicali attivi dell'ossigeno (rispetto ai quali i bioflavonoidi si comportano in molti casi come dei veri e propri suicidi sostituendosi alle fini strutture biologiche, nell'assorbire i danni ossidativi - effetto scavenger), ma anche alla capacità dei bioflavonoidi di inibire le vie enzimatiche preposte alla produzione di queste molecole altamente reattive. Gli antiossidanti fisiologici intracellulari comprendono gli "scavenger" dei radicali ossidanti (glutatione, acido ascorbico e vitamina E) e gli enzimi che degradano i superossidi e gli odro-perossidi. Molti sono questi enzimi che intervengono in situazioni di normalità fisiologica con il compito di difesa contro i perossidi e solo la glutation-perossidasi, l'ascorbato-perossidasi, la superossido-discmutasi, la catalasi e la glutatione-reduttasi. Questi sistemi fisiologici di antiossidanti prevengono l'incontrollata formazione dei radicali attivi dell'ossigeno e impediscono le loro reazione con le strutture biologiche in condizioni di normalità. Nelle situazioni di stress ossidativo però non sempre le difese antiossidanti normali sono sufficienti a riportare l'equilibrio. Di qui la necessità di un apporto supplementare protettivo di molecole fisiologiche antiossidanti quali le vitamine C ed E, i carotenoidi e i bioflavonoidi. Gli scavenger idrofili agiscono nel citosol, nei mitocondri e nei vari compartimenti del nucleo. Gli scavenger lipofili agiscono a livello delle membrane cellulari interrompendo la catena di reazioni della perossidazione lipidica. L'idrofobicità dei polifenoli è intermedia tra quella della vitamina C (idrosolubile) e quella della vitamina E (liposolubile), per cui i bioflavonoidi possono agire anche nell'interfaccia acqua-lipidi nonché per ripristinare (ridurre) vitamina C e vitamina E quando ossidate. Entrando nel particolare è stato dimostrato che la quercetina riesce ad inserirsi fra il bi-strato posto lipidico delle membrane cellulari, senza generare impatto o lesione all'integrità di tali strutture e che la concentrazione ivi raggiunta è dipendente dal pH e dalla concentrazione ematica della quercetina. L'azione di risparmio e ripristino della vitamina C da parte dei bioflavonoidi, in determinati sistemi enzimatici, è stata recentemente accertata con una sperimentazione piuttosto semplice: a delle cavie è stata somministrata una dieta priva di vitamina C e ricca di acido deidro-ascorbico con aggiunta di rutina ad un solo gruppo e non al gruppo di controllo (come noto l'acido deidro-ascorbico è la forma ossidata, priva cioè di due atomi di idrogeno, e quindi non più riducente, della vitamina C). Le determinazioni delle concentrazioni ematiche di vitamina C successive al trattamento hanno dimostrato che la concentrazione in vitamina C del gruppo trattato con il bioflavonoide era più alta del 30-100% rispetto al gruppo di controllo: segno evidente che la rutina aveva ripristinato (ridotto) l'acido deidro-ascorbico ad acido ascorbico. La seconda categoria di radicali liberi capaci di danneggiare, in modo irreversibile, le fini strutture biologiche sono i NOS (Reactive Nitrogen Species). L'NO, ossido nitroso, è prodotto da diversi tipi di cellule, in particolare dalle cellule endoteliali e dai macrofagi. L'NO è normalmente prodotto dalla nitric-oxid-sintetasi per il mantenimento dei meccanismi di vaso dilatazione. L'attivazione dei macrofagi, per qualunque motivo venga innescata (ad esempio fagocitosi) porta ad un'eccessiva attivazione dell'enzima e di conseguenza ad un'enorme produzione di NO ed anioni superossido connessi. L'NO può inoltre reagire con i radicali liberi dell'ossigeno per generare il perossi-nitrito, altamente reattivo è in grado di ospitare direttamente le membrane cellulari, danneggiandole in modo irreversibile. I bioflavonoidi bloccano direttamente gli ossidi nitrici. B. Azione antinfiammatoria. Fra le varie azioni farmacologiche dei flavonoidi, quella antinfiammatoria riveste un ruolo importante e sembra essere dovuta principalmente all'inibizione dei radicali liberi dell'ossigeno ed al blocco degli enzimi coinvolti nel metabolismo dell'acido arachidonico. I flavonoidi interferiscono col metabolismo dell'acido arachidonico inibendo sia gli enzimi responsabili della sua liberazione dalle membrane (fosfolipasi), sia quelli coinvolti nel suo metabolismo (cicloossigenasi, lipossigenasi). In tal modo essi bloccano la sintesi di importanti mediatori chimici dell'infiammazione, quali prostaglandine, trombossani e leucotrieni. La capacità dei flavonoidi di inibire gli enzimi coinvolti nella cascata dell'acido arachidonico può essere in parte legata alle loro proprietà di scavangers dei radicali liberi: infatti, bloccando i radicali dell'ossigeno, queste sostanze possono inibire i fenomeni di perossidazione lipidica, che sembrano svolgere un ruolo importante nella regolazione dell'attività enzimatica della cicloossigenasi. Alcune tecniche per lo studio dell'attività enzimatica in vitro hanno dimostrato che la quercetina inibisce diverse fosfolipasi, che numerosi flavonoidi (canferolo, fisetina, moria, miricetina, quercetina, rutina, cirsiliolo e pedalitina) sono potenti inibitori della lipossigenasi, e che quercetina e rutina, insieme a svariati altri derivati flavonici, inibiscono la cicloossigenasi in particolari condizioni sperimentali. C. Azione vaso protettiva: i flavonoidi esercitano un effetto protettivo sui vasi sanguigni, in quanto riducono la permeabilità capillare ed aumentano la resistenza della parete vasale. Questa azione, nota anche come "attività vitaminica P", è legata al gruppo fenilico, a patto che la molecola possegga due ossidrili liberi in posizione 3' e 4'. Per spiegare l'azione vaso protettiva di questo gruppo di composti possono essere invocati vari meccanismi d'azione; tra questi ricordiamo l'azione stabilizzante di membrana e quella di risparmio sull'adrenalina e sull'acido ascorbico. L'aumento della resistenza vasale e la riduzione della permeabilità capillare possono essere in parte dovuti ad un effetto stabilizzante di membrana: è stato, infatti, dimostrato che estratti contenenti flavonoidi aumentano la resistenza degli eritrociti alla lisi ipotonica. I flavonoidi possono agire anche attraverso un'azione di risparmio dell'acido ascorbico. L'acido ascorbico svolge un ruolo fondamentale nella biosintesi del collagene, mantenendo in forma attiva, grazie alle sue proprietà rilucenti, l'enzima prolina-idrossilasi. In qualità di antiossidanti, i flavonoidi possono proteggere la vitamina C dall'ossidazione esercitando quindi, nei suoi confronti, un'azione di risparmio e di potenziamento. Anche l'effetto di risparmio dell'adrenalina e della noradrenalina può contribuire all'azione vaso protettiva di queste sostanze. Alcuni flavonoidi inibiscono le C.O.M.T., enzimi deputati al catabolismo dell'adrenalina e della noradrenalina; in tal modo essi possono prolungare e potenziare l'effetto di questi mediatori chimici, provocando vasocostrizione e quindi anche diminuzione della permeabilità vasale. All'azione flebotropa sembrano concorrere anche altre attività tipiche di molti bioflavonoidi, come quella antinfiammatoria ed antiaggregante piastrinica. L'azione vaso protettiva è alla base del diffuso impiego terapeutico dei flavonoidi nelle malattie venose e dell'microcircolo: questi composti vengono, infatti, impiegati nell'insufficienza venosa (varici, emorroidi, ecc.) ed in molte affezioni nelle quali è in causa un aumento della " fragilità capillare" (retinopatie, sindromi purpuriche ed episodi emorragici di origine ipertensiva e diabetica). La letteratura è ricca di lavori che documentano l'efficacia clinica dei flavonoidi nelle malattie venose. In particolare, questi composti si sono rivelati molto attivi nelle manifestazioni legate all'insufficienza venosa cronica, come la sensazione di pesantezza degli arti inferiori, il dolore, i campi, l'edema sottocutaneo (68-69), le ulcere varicose (70) e le emorroidi (71). 8.4.2 La Quercetina La quercetina fa parte di un'ampia famiglia di composti, quella dei flavonoidi polifenolici. Il nome chimico è 3,3',4',5,7-pentaidrossiflavone; sinonimi della molecola quercetina sono meletina e soforetina. Il peso molecolare è 338,27 g/mol, la formula molecolare C15H10O7. La quercetina è di derivazione vegetale e solitamente viene estratta da una pianta del Brasile, Rhododendron cinnabarium. Si presenta come una polvere di colore giallo. Caratteristicha peculiare per il comportamento della molecola e il suo utilizzo farmacologico, è la sua insolubilità in acqua. Il flavonolo quercetina è tra i flavonoidi più studiati. Quantità significative di quercetina disponibili per la dieta si possono trovare nei mirtilli rossi, olive, bucce di mele, broccoli, cipolle, vino rosso, tè verde e nella propoli (72). È stato inoltre dimostrato che è un importante e attivo ingrediente del Ginko biloba (73). Come gli altri componenti della famiglia dei flavonoidi, la quercetina abbatte i radicali liberi in un modello anti-ossidativo, anti-infiammatorio e anti-edematoso (74). Tossicità La tossicità della quercetina è stata valutata sia in vitro che in vivo. Sestili et al. (75) trovarono che concentrazioni fino a 30 µM non erano citotossiche e non causavano danni al DNA in un modello in vitro di DNA danneggiato e citotossicità indotti dal terbutilidrossido. Khaled et al. (76) somministrarono dosi singole a concentrazioni di 56 mg/kg a ratti adulti, sia intravenose che orali, e osservarono nessun effetto avverso nelle 24 ore del periodo di osservazione. In uno studio di tossicità su pazienti umani ai quali è stata data quercetina, è stato dimostrato che dosi di 70 mg/kg del flavonolo somministrati come singoli boli per via endovenosa, danno delle concentrazioni nel siero superiori a 400 µM subito dopo l'iniezione. In questo studio, le dosi venivano somministrate come singoli boli intravenosi a intervalli di tre settimane. Le dosi erano incrementate gradualmente da 60 mg/kg a 1700 mg/kg. La dose-limite alla quale si è registrata nefrotossicità è solamente 1700 mg/kg. Farmacocinetica: assorbimento ed eliminazione Se i flavonoidi si ottengono da fonti alimentari, essi sono di solito legati a residui di zucchero. La presenza dei residui di zucchero altera le proprietà chimico-fisiche della molecola e di conseguenza la possibilità di legarsi alle membrane ed entrare nelle cellule. Mentre gli agliconi possono essere assorbiti direttamente dallo stomaco e infine secreti della bile e nelle urine, i glicosidi devono essere enzimaticamente modificati prima dell'assorbimento (77). è stato dimostrato che sia la quercetina sia la rutina possono essere assorbite in tutti i segmenti dell'intestino. I flavonoidi polifenolici glicosidici ottenuti con la dieta, sono i substrati della ß-glucosidasi, UDP-glucuroniltranferasi oppure della catechol-O-metiltransferasi nel piccolo intestino, e della maggior parte degli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo di prima e seconda fase. Walle et al. (2001) hanno studiato l'assorbimento e l'eliminazione dell'aglicone di quercetina marcato radioattivamente in volontari umani dopo somministrazione orale ed endovenosa. L'aglicone è stato eliminato tra le 20 e le 72 ore, variando tra 31 e 64 ore dopo somministrazione orale e tra 20 e 72 dopo endovena; risulta perciò che la rispettiva emivita a seconda della somministrazione e di 41 e 40 ore. Perciò non sono state evidenziate differenze sostanziali tra le due emivite. Farmacodinamica Attività anti-infiammatoria e anti-edematosa In un modello di infiammazione cronica, la quercetina ha ridotto in modo significativo la formazione di granulomi, classificandola tra i migliori tre di trenta flavonoidi testati. In un modello di roditore in cui è stato indotto un edema alla zampa mediante la carragenina come modello di infiammazione acuta, è stato dimostrato che la quercetina riduce l'estensione dell'edema significativamente (p<0.05) (74). L'azione anti-infiammatoria della quercetina può essere spiegata parzialmente dal fatto che il composto cambia il profilo di secrezione dei mastociti e dei neutrofili. Rotelli et al. (78) hanno valutato l'attività anti-infiammatoria della quercetina in zampe di ratto con edema indotto dalla serotonina (5-idrossitriptamina). Questo neurotrasmettitore media un'ampia gamma di processi fisiologici e patologici interagendo con molteplici recettori, ma si è visto che quello coinvolto nell'infiammazione acuta è quello di tipo 2. Sulla pelle, gli effetti locali della serotonina, sono edema, vasodilatazione, effetti pruriginosi. Il flavonolo agisce sui processi dell'infiammazione acuta poiché lega il recettore della serotonina nella stessa regione del sito attivo con un'energia di legame simile ma con una costante di inibizione molto maggiore. Pertanto la quercetina agisce da inibitore naturale del recettore 5-idrossitriptamina di tipo 2, bloccando così l'infiammazione acuta da serotonina dopo 30 minuti dalla somministrazione e mantenendo l'azione per 120 minuti. Azione anti-ossidante Mochizuki et al. (79), mediante test sperimentali, hanno dimostrato che la quercetina e i suoi coniugati mostrano attività anti-ossidante a livello delle LDL e della lipossigenasi. Inoltre per dimostrare l'interazione col doppio strato lipidico delle membrane cellulari, sono stati utilizzati dei sistemi liposomici in vitro. Nei liposomi viene incorporato l'aglicone di quercetina in concentrazioni molto alte rispetto al coniugato quercetina-3-solfato, mentre il glucuronide non è stato incorporato. Pertanto in questo studio è stato dimostrato che l'affinità dei coniugati di quercetina nei confronti della membrana cellulare è molto più bassa di quella dell'aglicone di quercetina e che difficilmente avviene un trasporto passivo di glucuronidi del flavonolo. Chelazione del ferro La quercetina ha un'alta capacità di chelare il ferro. Quando è stata eseguita la ricerca per dimostrare la sua abilità nel reprimere la reazione di Fenton, indicata dai parametri di assorbimento spettroscopico del complesso ferro-ATP, è stato dimostrato che la reazione viene soppressa completamente con un rapporto minimo tra quercetina e ferro di 1,5:1 (80). Pertanto, il potenziale di chelazione della quercetina è il più alto tra i quattro flavonoidi studiati. Inoltre è stato dimostrato che la quercetina riduce la perossidazione indotta dagli ioni Fe2+ a carico degli acidi grassi insaturi. Fernandez et al. (81) hanno dimostrato, mediante la spettrometria di massa elettrospray, l'evidenza diretta della formazione di chelati tra gli ioni di ferro e la quercetina. Nello stesso studio è stato evidenziato che la quercetina può ridurre il ferro Fe3+ a Fe2+, e la stechiometria della reazione tra gli ioni ferrosi e il flavonolo era 1:1 o 1:2. La capacità riducente potrebbe essere basata sul numero di gruppi di idrossilici; il potenziale redox dei flavonoidi aumenta in modo proporzionale a seconda del numero di tali gruppi presenti nelle molecole. Oltre ai gruppi idrossilici, sembra che anche i gruppi orto-catecolo contribuiscano alla capacità di riduzione della quercetina (Fernandez et al., 2002). Questo excursus illustra come la quercetina possa attenuare i diversi meccanismi patologici alla base dell'insufficienza venosa cronica, e supporta l'idea di un suo utilizzo nella terapia dell'IVC e delle ulcere degli arti inferiori.

Patologia Linfatica

Considerazioni generali

Definizione di Linfedema. Per Linfedema si intende un edema ad elevata concentrazione proteica interstiziale determinato da una ridotta capacità di trasporto linfatico, congenita o acquisita (ISL, 2009), (Foldi, 2009), (Tondi, 2013).

Patogenesi

Esistono tre possibilità che si instauri un linfedema: nel primo caso, a parità di ‘capacità di trasporto’ del sistema linfatico si verifica una aumentata produzione di linfa negli spazi interstiziali, nell’unità di tempo considerata. Nel secondo caso la quantità di linfa prodotta rimane costante ma si riduce la ‘capacità di trasporto’ del sistema linfatico, per motivi congeniti (ridotto sviluppo di parte del sistema linfatico locale o alterato funzionamento dei sistemi valvolari, tipici dei linfedemi primari), o acquisiti (distruzione o ablazione chirurgica, radioterapica o traumatica di vie e/o stazioni linfoghiandolari per infestazione parassitaria, radicalità del trattamento chirurgico e/o radioterapico oncologico, traumi). Nel terzo caso si realizza, per motivi legati ad altri organi o sistemi, un sovraccarico funzionale del sistema linfatico regionale (esempi: s. post-flebotrombotica, ascite chilosa o chilo torace) (ISL, 2009), (Foldi, 2009), (Tondi, 2013).

Genetica

Recenti studi genetici stanno dimostrando come il linfedema primario non sia una malattia Autosomica Dominante ‘a penetranza incompleta’ (cioè che più membri della stessa famiglia possono avere la mutazione genetica, in genere per i geni FOXC2 e VEGFR3, pur non avendo alterazioni anatomiche), quanto ‘ad espressività variabile’ (ovvero tutti i soggetti della stessa famiglia che presentano una mutazione hanno anche una alterazione anatomica, evidenziata con l’esame linfoscintigrafico; in alcuni di questi il difetto anatomico si evidenzia clinicamente durante la vita, in altri no). Questo aspetto è molto importante da sottolineare ai fini della prevenzione primaria. Esistono tuttavia forme di linfedema primario cosiddetti ‘sporadici’ in cui è presente una mutazione genetica che determina la malattia ma non è riscontrabile in altri soggetti della stessa famiglia. In questi casi, in genere, vengono chiamati in causa altri geni (Connell, 2010), (Michelini, 2012).

Raccomandazione 1: I Linfedemi primari familiari sono determinati da mutazioni genetiche autosomiche dominanti, ad espressività variabile. Grado IIb.

Epidemiologia.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità riporta attualmente circa 300.000.000 di casi di linfedema presenti nel mondo. 150.000.000 sono le forme primarie, 50.000.000 le forme secondarie ad intervento chirurgico, 70.000.000 le forme da infestazione parassitaria e circa 30.000.000 le forme cosiddette funzionali.

Diagnosi.

La diagnosi di Linfedema è clinica e strumentale (Gasbarro, 2009). TABELLA

Clinica.

Per la clinica è fondamentale l’anamnesi (nelle forme primarie coesistenza di altri casi nella famiglia o dato anamnestico di trauma o di altro elemento ‘scatenante’, nelle forme secondarie il dato anamnestico dell’intervento, trauma, radioterapia, infestazione etc.). Per il linfedema primario degli arti inferiori esiste un segno ‘patognomonico’, il segno di Stemmer (impossibilità di ‘pinzettare’ la cute del dito del piede rispetto alla falange ossea sottostante). La progressione dell’edema lungo l’arto è disto-prossimale melle forme primarie, prossimo-distale in quelle secondarie. Spesso si associano termotatto positivo (riduzione della temperatura cutanea) ed incremento della consistenza tissutale (con segno della Fovea fugace o assente). In caso di complicanze è possibile osservare distrofie cutanee, pachidermia, verrucosi ed ulcerazioni (ISL, 2009), (Foldi, 2009), (Michelini, 2008).

Strumentale.

L’esame considerato il ‘gold standard’ diagnostico nel linfedema è la Linfoscintigrafia (ISL, 2009), (Foldi, 2009), (Michelini, 2008).

Consiste nella inoculazione sottocutanea di nano colloidi marcati con tecnezio radioattivo negli spazi interdigitali delle mani e/o dei piedi, cui segue l’esecuzione di alcuni esercizi muscolari da parte del soggetto che facilitano lo scorrimento del tracciante radioattivo attraverso il sistema canalicolare linfatico. Una gamma camera capta successivamente il tracciante che nel frattempo (mediamente 20-30’) si è spinto fino alla radice dell’arto ed oltre. Da un esame morfo-funzionale (tempi di comparsa) dei tre segmenti dell’arto è possibile stabilire il livello ed il grado del deficit  della capacità di trasporto linfatico. Uno dei segni linfoscintigrafici tipici è il ‘dermal back flow’ che testimonia il ristagno di tracciante in corrispondenza della zona edematosa (ISL, 2009), (Foldi, 2009), (Tondi, 2013), (Michelini, 2006), (Michelini, 2008).

Altra indagine impiegata è l’Ecografia ad alta risoluzione dei tessuti sopra e sottofasciali.  Questa è in grado di evidenziare il grado di ispessimento dell’epidermide, l’incremento dello spessore sopra fasciale (spessore cute-fascia muscolare) nel lato affetto, la prevalente quota idrica o fibrotica del tessuto e la presenza o meno di ‘lacune’ e ‘laghi’ linfatici. Utile anche nel monitoraggio del trattamento.

Vengono quindi eseguite, in centri specializzati, Tomografia computerizzata e Linfangiorisonanza. Tuttavia sono indagini in cui la standardizzazione è ancora in corso. La Linfografia indiretta, la Microlinfografia fluoresceinica, il Test linfocromico di Houdack - Mc Master, la misurazione del flusso e delle pressioni linfatiche e il Laser-Doppler possono fornire utili informazioni sulle condizioni anatomiche e funzionali, oltre che della microcircolazione sanguigna (Laser-Doppler), anche dei linfatici iniziali e dei collettori linfatici, ma la loro utilità clinica è limitata.

La Linfografia, superata per molti tipi di quadri clinici, rimane valida nell’ottica di interventi demolitivi o riservati ad aree anatomiche profonde addominali e toraciche.

Raccomandazione 4. La linfoscintigrafia è assolutamente raccomandabile nelle forme primarie di linfedema Grado Ia

Raccomandazione 4: L’Ecografia ad alta risoluzione è utile ma necessita ancora di validazioni e standardizzazioni Grado IIIb.

Raccomandazione 6: La Tomografia computerizzata e la Linfangiorisonanza necessitano di validazioni per divenire standardizzabili Grado IIIc.

Classificazione.

Nell’inquadramento clinico del linfedema, esiste da tempo la necessità di disporre di un metodo classificativo che possa raccogliere una serie di informazioni fondamentali sull’entità e sulla evoluzione clinica della malattia utilizzando un linguaggio comune e di facile applicabilità clinica.

La classificazione C.E.A.P. – L. si pone come obiettivo quello di standardizzare con sigle le casistiche cliniche, al fine di poter creare gruppi di pazienti statisticamente più  omogenei.

La classificazione si ispira al concetto della C.E.A.P. (Classificazione Clinica, Eziologica, Anatomica, Fisio Patologica) e ne riprende in grandi linee i suoi capitoli principali, aggiungendo in più alcuni aspetti caratterizzanti la malattia linfatica .

La diagnostica clinica e strumentale del linfedema, ha subito negli ultimi una certa standardizzazione, questo ha permesso di inquadrare con la clinica e pochi esami strumentali quali la  linfoscintigrafia e l’ecografia dei tessuti molli, il paziente con linfedema.

Lo scopo di questa classificazione è di avere dei riferimenti che rappresenti il lessico comune per ogni specialista che si occupi di linfedema..

Questa classificazione, è stata divisa in varie sezioni: C. (Clinica), E. (Eziologia), A. (Anatomica), P. (fisioPatolgica),:

L’aggiunta della lettera L è semplicemente per differenziarla da quella sull’insufficienza venosa cronica.

Clinica (C0-C4).

La classificazione clinica è basata sul segno clinico maggiormente obiettivabile in questi pazienti, ovvero l’edema, ed in base al suo comportamento si definiscono 5 classi.

Nello stadio  C0 non sono visibili segni i segni della malattia (fasi iniziali dell’edema linfatico).

Lo stadio C1 si riferisce a quelle condizioni cliniche in cui la dimensione dell’edema è variabile durante il giorno e recede con il riposo notturno. Lo stadio C2 è riservato a quegli edemi persistenti a prescindere dal riposo (edemi fissi). Gli stadi C3 e C4 sono riservati a quelle particolari condizioni cliniche in cui il paziente con  linfedema presenta ulcerazioni (C3: chiuse; C4 attive).

Come si evince dalla tabella 1, la clinica ha un andamento progressivo.

La classificazione è completata da un parametro soggettivo per distinguere il paziente asintomatico (A) e quello sintomatico (S). I sintomi considerati per definire la sintomaticità sono: il dolore, i crampi, la sensazione di gambe pesanti, le parestesie, la sensazione di freddo dell’arto, ma anche altri sintomi correlati con la patologia linfatica.

Il trattamento terapeutico può modificare i segni clinici e i sintomi, di conseguenza l’arto deve essere riclassificato dopo il trattamento.

In questo capitolo consideriamo anche altri aspetti clinici importanti quali il grading dell’estensione dell’edema e l’associazione di altri segni clinici quali la linfangite ed essudazione.

L’estensione anatomo-topografica dell’edema rappresenta un parametro clinico importantissimo, certamente è da considerare tra i maggiori indicatori prognostici . In questa fase della valutazione clinica, può essere di valido aiuto l’utilizzo dell’ecografia dei tessuti molli per meglio valutare l’estensione dell’edema.

Se il paziente non ha avuto fenomeni di linfangite si definisce L0, se ha avuto da 1 a 3 episodi di linfangite, L1; se ha avuto più di 3 episodi di linfangite, L2.

La presenza di essudazione definisce un superamento della barriera di contenimento cutanea e dunque un eccessivo accumulo di linfa. Se non è presente essudazione si definisce E0, in caso di lieve essudazione “a goccia” si parla di E1; nel caso in cui la trasudazione è abbondante, ovvero la cute sembra completamente bagnata si parla di E2.

A seguito della Clinica si riporta la parte funzionale perché il grado di deficit funzionale fa parte integrante dell’esame clinico del paziente.

La particolarità della C.E.A.P-L è l’introduzione di criteri di valutazione del grado di disabilità del paziente affetto da linfedema. Certamente questo aspetto clinico avrà ulteriori aggiustamenti, ma siamo convinti che l’aver introdotto questo aspetto clinico rappresenta un atto dovuto nei confronti di una  malattia che ha nella evolutività uno degli aspetti più caratterizzanti.

Classificazione Eziologica (Ec, Es)

La classificazione eziologia considera due tipi di alterazioni del sistema linfatico: congenite (Ec) e acquisite o secondarie (Es). I problemi congeniti possono essere diagnosticati alla nascita o riconosciuti più tardi. I problemi secondari originano da un danno acquisito dimostrabile del sistema linfatico, ad esempio da filariasi, da radioterapia di stazioni linfonodali, da pregresso trauma dell’arto , ecc.

Classificazione Anatomica (As, Ap - N)

Ha lo scopo di precisare le strutture anatomiche coinvolte nella malattia.  I linfatici negli arti inferiori si dividono in superficiali (AS) e profondi (AP). I  linfatici superficiali (AS) hanno un decorso a livello mediale e laterale. I mediali (M) seguono il decorso della vena grande safena; i laterali (L), la parte laterale della rete dorsale del piede e dai vasi plantari, si portano lateralmente alla gamba ed alla coscia dove si portano verso i collettori mediali.

I linfatici profondi (AP), satelliti dei vasi profondi, seguono le arterie tibiali e femoro-iliaci, dando origine, con i collettori pelvici e addominali, al dotto toracico.

I linfatici superficiali (AS) dell’arto superiore originano dalle dita e dal palmo della mano e, all’avambraccio, si identificano in  collettori esterni (E), Interni (I) e mediani (Me). I linfatici esterni si confluiscono nei linfonodi epitrocleari, gli altri proseguono il loro decorso ascendente  percorrendo il lato anteromediale (M) del braccio. I linfatici profondi (AP) dell’arto superiore provengono dalle masse muscolari, dalle ossa e dal periostio, raggiungono il cavo ascellare seguendo, come le vene, il decorso delle arterie e per lo più sono due per ciascuna arteria; così abbiamo dei linfatici ulnari (U), radiali (R) e brachiali (B). Come i linfatici superficiali, tutti i linfatici profondi sboccano nei linfonodi del cavo ascellare.

A questo aspetto si associa lo stato delle stazioni linfonodali ( N).

Le sedi a livello dell’arto inferiore vengono espresse con le seguenti sigle: NPO : Poplitei; NIN : Inguinali; NIL : Iliaci; NLA: lomboaortici. 

A carico dell’arto superiore con: NEP: epitrocleari; NAS : ascellari: e infine i pelvici con NPE.

I linfonodi ascellari (NAS) ricevono, come linfatici afferenti quelli dei linfonodi epitrocleari (NEP), i linfatici superficiali e profondi dell’arto superiore, quelli superficiali della metà sopraombelicale del tronco, i linfatici superficiali della nuca e quelli della mammella.

La classificazione prende in considerazione anche la caratteristiche morfologiche dei linfonodi evidenziabili con la linfoscintigrafia e con l’ecografia dei tessuti molli.

Questi possono essere definiti nella norma (N0),  ipoplasici (N1 ),  o aplasici (N2). 

Un dato di estrema importanza nella valutazione prognostico è lo studio ecotomografico del  tessuto sottocutaneo degli arti. Questo può essere nella norma (nelle prime fasi evolutive della malattia (S0), può essere visibile l’edema in forma  diffusa o localizzata (falde linfatiche) (S1), e può predominare la componente fibrotica (S2).

Classificazione FisioPatologica (Pa, Pi, Po, Pr, Ps)

Basandosi sulle  numerose classificazioni che ripercorrono sinteticamente i momenti fisiopatologici salienti alla base del linfedema abbiamo 5 gruppi.

Pa: agenesia-ipoplasia (assenza strumentale di linfatici o scarsa rappresentazione)

Pi: iperplasia (maggiore rappresentazione di linfatici. In questo caso si associa spesso patologia da reflusso valvolare)

Po: ostruzione (da parassiti, neoplasia, iatrogena, radioterapia, …)

Pr: reflusso (patologia primitiva valvolare)

Ps: sovraccarico (classificazione di Foldi – Stadio da deficit dinamico).

L’ecografia associata alla linfoscintigrafia ci permette di definire il livello fisiopatologico del linfedema dell’arto interessato. L’ostruzione od il reflusso ad esempio possono essere definite in base alle sedi interessate maggiormente.                                  

Punteggio di Gravità

Alla classificazione vera e propria si è affiancato un metodo di punteggio di gravità della malattia.

Per stabilire il punteggio di gravità complessivo si associa un punteggio di gravità anatomica (quanti arti e segmenti anatomici sono interessati) ed un punteggio di gravità clinica (gravità dell’edema, sintomaticità e grado di disabilità funzionale).

Nel caso di un paziente con linfedema postmastectomia dell’arto superiore sinistro (punto 1), con classe Clinica 2 (punti 2 ), con distribuzione anatomica mano-avambraccio-braccio (punti 3 ), con disabilità moderata (punti 2), sintomatico (punti 1), avremo un indice di gravità complessiva di 9 punti. 

I Linfedemi vengono comunemente classificati in primari e secondari. I primi possono essere presenti alla nascita (con natali), presentarsi entro la seconda decade di vita (precoci) o successivamente (tardivi). I secondari possono intervenire per asportazione o distruzione di vie e stazioni linfatiche; le cause più frequenti sono: Chirurgia oncologica, Radioterapia, Infestazione parassitaria (soprattutto da Phylaria Bancrofti nelle popolazioni del medio ed estremo oriente ed in America latina), da traumi, da ‘disuso’ (soprattutto nella tarda età), da lesioni iatrogene o da sovraccarico funzionale (vedi sindrome postflebotrombotica degli arti) (ISL, 2009), (Foldi, 2009), (Tondi, 2013), (Gasbarro, 2009).

Raccomandazione 2: Nei linfedemi secondari, in particolare per le forme post-traumatiche, post-linfangitiche, ma anche per quelle conseguenti a chirurgia e/o radioterapia, si riscontra quasi sempre una predisposizione costituzionale (displasia linfatico e/o linfonodale congenita). Grado IIIa.

Raccomandazione 3:

Stadio 1:  Assenza di edema in presenza di alterazioni delle vie linfatiche (mastectomizzata con linfadenectomia ascellare con arti coincidenti in quanto a volume e consistenza).

Stadio 2:  Edema persistente che regredisce con la posizione declive ed il riposo notturno.

Stadio 3: Edema persistente (non regredisce spontaneamente con la posizione declive) ed ingravescente (linfangiti acute, distrofie).

Stadio 4: Elefantiasi con grave deformazione dell'arto, pachidermite sclero-indurativa e verrucosi linfostatica marcata ed estesa. Possibile degenerazione maligna. Grado Ia

Trattamento.

I Linfedemi si avvalgono del concorso di più tipi di trattamento con il rispetto delle singole indicazioni e controindicazioni.

Terapia Fisica.

La Terapia fisica de congestiva consta generalmente di un programma di trattamento in due fasi: la prima fase prevede la cura della pelle, il linfodrenaggio manuale, una serie di esercizi di ginnastica ed compressione elastica normalmente applicata con bendaggi multistrato anelastici. Utili gli ultrasuoni, le onde d’urto e la depressoterapia (Vacuumterapia) nelle aree anatomiche maggiormente interessate dalla fibrosi tissutale. La seconda fase, che va iniziata non appena completata la fase 1, con l’obiettivo di mantenere ed ottimizzare i risultati ottenuti, comprende la cura della pelle, l’compressione elastica per mezzo di tutore (calza o bracciale) a ‘maglia piatta’, standar o ‘su misura’ di classi di compressione tra I e IV (secondo il sistema RAL), la ginnastica per il recupero funzionale del o degli arti. Condizioni essenziali per la riuscita del protocollo fisico combinato sono la disponibilità del paziente e la sua piena compartecipazione al protocollo terapeutico in entrambe le fasi e la preparazione del personale medico (linfologi clinici), infermieristico e di fisioterapisti adeguatamente formati. L’compressione elastica, se non applicata adeguatamente, può essere inutile ed anche dannosa. L’indosso diuturno dell’indumento elastico definitivo prescritto e collaudato con esito positivo costituisce il fattore prognostico predittivo più importante.

La pressoterapia sequenziale, sempre preceduta dalla preparazione manuale delle stazioni linfatiche alla radice dell’arto, viene oggi riservata a pazienti suscettibili di prevalente terapia fisica passiva (allettati, ipomobili per motivi neurologici od osteoartropatici). Dato l’incremento volemico in tempi rapidi va prudentemente impiegata in caso di ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca. (ISL, 2009), (Foldi, 2009), (Tondi, 2013), (Michelini, 2008).

Raccomandazione 8: Il Linfodrenaggio manuale ed il bendaggio compressivo multistrato anelastico costituiscono i presidi terapeutici fisici più ‘etiologici’ nei linfedemi primari e secondari Grado IIIb.

Raccomandazione 9: E’ indispensabile, nella fase di mantenimento, l’indosso diuturno dell’indumento elastico definitivo Grado Ib.

Raccomandazione 10: E’ da proscrivere la ‘monoterapia’ (un ciclo di una sola metodica) Grado IIIE.

Terapia Farmacologica.

1 – Benzopironi (b.): comprendono la Cumarina e derivati (alfa-b.) e i Bioflavonoidi e derivati (gamma-b. - Diosmina, Rutina, Esperidina, Quercitina, ecc.).

L’attività degli alfa-b. consiste in incremento tono capillare con diminuzione della permeabilità, aumento ed attivazione dei macrofagi, stimulazione della capacità contrattile dei collettori linfatici (azione prolinfocinetica) ed inibizione della sintesi di prostaglandine e leucotrinei. Promuovono quindi il riassorbimento interstiziale e favoriscono una parziale regressione della fibrosi.

Le Cumarine naturali, da somministrare a dosaggi di 8 mg/die, hanno dimostrato una efficacia terapeutica nel miglioramento della sintomatologia soggettiva, del recupero funzionale dell’arto linfedematoso, riduzione della consistenza dell’edema, potenziamento della riduzione del volume in eccesso ottenuta dopo trattamento fisico e/o microchirurgico, senza determinare alcun effetto tossico sul fegato. I migliori effetti vengono ottenuti nei primi stadi clinici

Le azioni dei gamma-b. comprendono una riduzione di permeabilità dell’endotelio alle macromolecole proteiche, una riduzione della filtrazione capillare ed un aumento del tono venulare. I conseguenti effetti consistono in una azione stabilizzante sul connettivo interstiziale e sulla parete capillare ed una inibizione della produzione delle prostaglandine e dei leucotrieni.

2 – Antibiotici: Vengono utilizzati in fase acuta (terapia per lo streptococco B-emolitico), per il trattamento delle dermato-linfangio-adeniti (DLA), e a scopo preventivo per la profilassi degli episodi di linfangite acuta (penicillina ad azione protratta).

3 – Antimicotici: per il trattamento delle infezioni fungine delle estremità (fluconazolo, ecc.).

4 – Dietilcarbamazina: per l’eliminazione della microfilaria dal circolo sanguigno nei pazienti affetti da linfedema su base parassitaria e per i portatori sani.

5 – Diuretici: solitamente a basso dosaggio e per brevi periodi di trattamento, in particolare nei quadri di linfedema associato a flebedema o altre patologie quali cardiopatie, nefropatie, ascite, patologie dei vasi chiliferi, ecc. Non rimuovendo la componente proteica interstiziale dell’edema, non si rivelano etiologici ma esclusivamente sintomatici.

6 – Proteasi: in grado di ridurre le macromolecole proteiche interstiziali a macromolecole, più facilmente riassorbibili e trasportabili dal sistema linfatico.

7 -  Vaccini: Nelle infezioni recidivanti (compresi gli episodi di erisipela) è stato introdotto da varie scuole l’utilizzo di vaccini normalmente utilizzati contro i germi comuni per le infezioni respiratorie e della pelle. E’ stato visto che riducono la frequenza e l’intensità dei nuovi episodi, riducendo peraltro il consumo di antibiotici.

8 – Dieta: in pazienti obesi, la riduzione dell’apporto calorico, in associazione ad un idoneo programma di attività fisica, ha una sua specifica efficacia nella riduzione del volume dell’arto linfedematoso. Non è stata dimostrata la validità di un apporto limitato di liquidi. Nelle sindromi con reflusso chioso, una dieta a basso contenuto di lipidi e con l’assunzione esclusivamente di trigliceridi a catena media (medium chain triglicerides – MCT), che vengono assorbiti attraverso il circolo portale, non andando a sovraccaricare il sistema dei vasi chiliferi, è risultata estremamente efficace, anche in età pediatrica.

Raccomandazione 11: Molti studi evidenziano l’efficacia terapeutica degli alfa e gamma benzopironi, prevalentemente nei primi stadi clinici della malattia Grado IIIb.

Raccomandazione 12: Nelle complicanze infettive recidivanti è opportuno usare penicillina ritardo ad una dose di 1.200.000 U.I. ogni 21 giorni per 12 mesi. Grado IIIa

Raccomandazione 13: Per la prevenzione secondaria delle infezioni è consigliabile l’impiego di vaccini per via orale o spray nasale da somministrare per lunghi periodi (6-12 mesi) Grado IIIa.

Terapia Chirurgica.

Le tecniche chirurgiche impiegate in passato per la cura dei linfedemi miravano alla riduzione volumetrica degli arti mediante interventi di tipo demolitivo-resettivo (cutolipofascectomia, linfangectomia totale superficiale, intervento di Thompson, debulking ecc.).

L’avvento della Microchirurgia ha consentito di studiare e realizzare soluzioni terapeutiche funzionali e causali del linfedema con lo scopo di drenare il flusso linfatico o di ricostruire le vie linfatiche ove ostruite o mancanti mediante tecniche fini, riparatrici, intervenendo direttamente sulle strutture linfatiche stesse. Le tecniche microchirurgiche derivative mirano al ripristino del flusso linfatico nella sede dell’ostruzione mediante la realizzazione di un drenaggio linfo-venoso, con l’impiego dei linfonodi o direttamente dei linfatici. Quelle più recentemente e comunemente impiegate sono le anastomosi linfatico-venose multiple, termino-terminali o termino-laterali (Campisi 2010), (Campisi, 2008). Le tecniche microchirurgiche ricostruttive consentono di ripristinare una continuità di flusso del circolo linfatico, superando la sede del blocco anastomizzando direttamente i vasi linfatici afferenti ed efferenti o mediante l’impianto di segmenti autologhi linfatici o venosi tra i collettori a valle e a monte.

Di recente introduzione è il trapianto linfonodale autologo che vede particolari indicazioni nelle forme secondarie (ma anche primarie) e nelle regioni anatomiche con particolare fibrosi (esempio dopo radioterapia) (Becker, 2012), (Becker, 2006).

Di recentissima introduzione è la metodica della super-microchirurgia con interventi periferici (sia nei linfedemi primari che secondari) che si effettuano su vasi da 0,3 a 0,8 mm. (Yamamoto, 2012).

Le indicazioni alle varie tecniche di Microchirurgia Linfatica si basano sulla presenza di un valido gradiente pressorio linfatico-venoso nell’arto interessato. Nei casi in cui alla patologia linfostatica si associ un'insufficienza venosa (situazione di prevalente riscontro agli arti inferiori: varici, ipertensione venosa, incontinenza valvolare), le metodiche derivative sono controindicate, mentre devono essere impiegate le tecniche microchirurgiche ricostruttive.

Nel caso in cui l’edema non risponda ai trattamenti fisici (prevalenza della componente neolipogenetica presente soprattutto in alcune forme secondarie), con segno della Fovea assente, può essere eseguita con successo la Liposuzione.

Raccomandazione 14: Le tecniche chirurgiche tradizionali di tipo demolitivo-resettivo sono riservate ai casi in cui sia necessario asportare tessuto cutaneo e sottocutaneo sovrabbondante dopo aver ottenuto la marcata riduzione del linfedema mediante le metodiche fisiche combinate e/o microchirurgiche. L’efficacia a lungo termine delle varie tecniche microchirurgiche proposte risulta dipendere essenzialmente dal rigore della tecnica microchirurgica adottata (indispensabile è l’impiego del microscopio operatore) e dallo stadio della patologia. Grado IIIb.

Raccomandazione 15: Nelle forme con prevalenza di Lipedema secondario a linfedema è consigliabile l’impiego della Liposuzione. Grado IIIc.

Prevenzione.

Le possibilità di prevenzione del linfedema secondario al trattamento di tumori maligni mediante chirurgia e/o radioterapia vengono offerte oggi, soprattutto, dalla linfoscintigrafia, che consente di studiare, preliminarmente all’intervento per la patologia tumorale, oppure subito dopo, l’assetto anatomo-funzionale del circolo linfatico dell’arto superiore omolaterale. Sarebbe così possibile individuare categorie di pazienti a rischio (basso, medio ed elevato) per la comparsa del linfedema  secondario. A questi pazienti potrebbero opportunamente, così, essere applicati in prima istanza, e non tardivamente, i provvedimenti terapeutici da caso a caso ritenuti più idonei, a seconda dell’entità del danno individuato a carico del circolo linfatico. L’esame deve essere eseguito mediante iniezione di radiotracciante nelle pliche interdigitali alla radice degli arti, a livello sottocutaneo (non intradermico), onde evitare ‘fughe’ di tracciante e conseguentemente ‘falsi positivi’ dell’esame stesso.

Il protocollo di prevenzione del linfedema secondario al trattamento del carcinoma mammario realizzato dalla Società Italiana di Linfangiologia comprende criteri clinici e linfoscintigrafici sulla base dei quali sono state stabilite procedure preventive da attuare pre-, per- e post-operatoriamente, compresa la possibilità di eseguire le anastomosi microchirurgiche linfatico-venose direttamente durante la fase di dissezione linfonodale ascellare. Inoltre l’esame linfoscintigrafico eseguito in consanguigni di pazienti con linfedema primario o, in pazienti sottoposti a trattamento radicale oncologico di linfadenectomia alla radice dell’arto o a radioterapia complementare, che non presentino entrambi edemi negli arti interessati, può evidenziare difficoltà di progressione del radiotracciante (presenza di stop linfonodali lungo l’arto normalmente non visualizzabili) che testimoniano la tendenza allo sviluppo della patologia (stadi preclinici) 

Raccomandazione 16: Esistono oggi concrete possibilità di prevenzione del linfedema primario e secondario mediante lo studio genetico e linfoscintigrafico nei casi a rischio anamnestico. Grado IIIb.

Sostegno psico-sociale.

Il sostegno psicosociale accompagnato da un programma di valutazione e miglioramento della qualità di vita dei malati affetti da linfedema, rappresenta una componente integrante fondamentale di qualsiasi tipo di trattamento della malattia.